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2018 年度 実施状況報告書

MSI陽性大腸癌における免疫チェックポイント関連分子の発現とバイオマーカーの探索

研究課題

研究課題/領域番号 18K08716
研究機関帝京大学

研究代表者

飯沼 久恵  帝京大学, 医学部, 講師 (30147102)

研究分担者 橋口 陽二郎  帝京大学, 医学部, 教授 (60251253)
端山 軍  帝京大学, 医学部, 助教 (80533744)
松田 圭二  帝京大学, 医学部, 准教授 (90302728)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードMSI / 大腸癌 / 免疫チェックポイント / PD-L1 / PD-L2
研究実績の概要

近年、免疫チェックポイント阻害剤の適応疾患が拡大し、2018年12月には抗PD-1抗体薬ペンブロリズマブが、「癌化学療法後に憎悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する固形癌」に対して適応追加の承認を得た。これは、癌種横断的なMSI-High固形癌を対象としたものである。これまでの研究から、大腸癌はMSI-Highな疾患として知られており、今後大腸癌におけるこれらの薬剤の臨床での使用が期待されている。今回我々は、これまで当科の約450例の大腸癌症例の腫瘍組織と正常組織からDNAを抽出し、シークエンサーで5領域のMSIのマーカー(D10S197, D11S904, D13S175, D2S123およびD5S107)を解析し、MSI-High、MSI-Low、MSSを判定した。その結果、約8%にMSI-Highを確認することができた。病理因子との検討では、NSI-High症例は有意に右側が多く、リンパ節転移が有意に少なかった。5年生存期間の検討では、MSSが72%に対して、MSI-Highが90%と、MSI-High症例が良好な傾向を示した。大腸がん組織の免疫チェックポイント関連分子であるPD-L1とPD-L2の発現を免疫組織染色で検討した。その結果、PD-L1およびPD-L2の高発現群は低発現群に比べて予後不良であった。このように、大腸癌症例においてMSI-Highは約8%に認められ。ペンブロリズマブの登場により、予後不良なMSIを呈する進行・再発大腸癌への治療成績の向上が期待される。今後大腸癌での、PD-L1およびPD-L2分子の発現とMSIとの関連性を、より詳細に検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の目的は、我々が保存した約400例の腫瘍組織のMSIを測定し、MSI-H、MSI-L、MSSを判定することであった。DNAシークエンサーで5領域のMSIのマーカー(D10S197, D11S904, D13S175, D2S123およびD5S107)を解析し、MSI-High、MSI-Low、MSSを判定した結果、約6%にMSI-Highを確認することができた。さらに、大腸癌組織のPD-L1とPD-L2発現を、免疫組織染色で検討した。現在、大腸癌組織のCTLおよびマクロファージの免疫染色をおこない、その数と局在の検討も進めている。このように、2018年度の目的はほぼ達成している状況である。

今後の研究の推進方策

今後は症例数を重ねて、MSI陽性例とMSI陰性例の腫瘍組織のPD-L1とPD-L2発現の違い、さらに浸潤CTLおよびマクロファージの局在の違いを明らかにする。さらに、MSI大腸癌組織とペアの血漿サンプルから超遠心法(100000g 70min 2回)でエクソソームを分離し、microRNAのプロファイリングをmicroRNAアレイで明らかにする予定である。すでに血漿サンプルからのエクソソームの分離も開始している。また、エクソソームの形態像を電子顕微鏡で、表面マーカーをFACSで解析し、エクソソームが高純度に分離できていることを確認している。このように、今年度の研究も順調にスタートしている。

次年度使用額が生じた理由

近年MSIのコンパニオン診断薬として販売された、「MSI検査キット(FALCO)」は、従来の同等品に比べて、腫瘍組織だけで判定が可能であり、そのため当初の予定よりキット代金を減額することができた。これらの研究費は、今後の免疫チェックポイント関連分子の解析などに使用する予定である。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (21件)

  • [雑誌論文] Exosome-encapsulated microRNA-4525, microRNA-451a and microRNA-21 in portal vein blood is a high-sensitive liquid biomarker for the selection of high-risk pancreatic ductal adenocarcinoma patients.2019

    • 著者名/発表者名
      Kawamura S, Iinuma H, Wada K, Takahashi K, Minezaki S, Kainuma M, Shibuya M, Miura F, Sano K.
    • 雑誌名

      Journal of hepato-biliary-pancreatic sciences

      巻: 26 ページ: 63-72

    • DOI

      10.1002/jhbp.601

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fusion Kinases Identified by Genomic Analyses of Sporadic Microsatellite Instability-High Colorectal Cancers.2019

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Kawazu M, Yamamoto Y, Ueno T, Kojima S, Nagae G, Abe H, Soda M, Oga T, Kohsaka S, Sai E, Yamashita Y, Iinuma H, Fukayama M, Aburatani H, Watanabe T, Mano H.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res.

      巻: 25 ページ: 378-389

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-18-1574

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential regulation of CpG island methylation within divergent and unidirectional promoters in colorectal cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Namba S, Sato K, Kojima S, Ueno T, Yamamoto Y, Tanaka Y, Inoue S, Nagae G, Iinuma H, Hazama S, Ishihara S, Aburatani H, Mano H, Kawazu M.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 110 ページ: 1096-1104

    • DOI

      10.1111/cas.13937

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Re: Plasma microRNA investigation: the impact of selecting a suitable internal control on data normalization in pancreatic cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Iinuma H, Takahashi K.
    • 雑誌名

      J Hepatobiliary Pancreat Sci.

      巻: 26 ページ: E2

    • DOI

      10.1002/jhbp.600

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of exosome-encapsulated microRNA-451a as a minimally invasive biomarker for prediction of recurrence and prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma.2018

    • 著者名/発表者名
      Takahasi K, Iinuma H, Wada K, Minezaki S, Kawamura S, Kainuma M, Ikede Y, Shibuya M, Miura F, Sano K.
    • 雑誌名

      Journal of hepato-biliary-pancreatic sciences

      巻: 25 ページ: 155-161

    • DOI

      10.1002/jhbp.524

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of Plasma Exosomal microRNA-451a as a Non-invasive Biomarker for Early Predictor of Recurrence and Prognosis of Non-Small Cell Lung Cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Kanaoka R, Iinuma H, Dejima H, Sakai T, Uehara H, Matsutani N, Kawamura M.
    • 雑誌名

      Oncology

      巻: 94 ページ: 311-323

    • DOI

      10.1159/000487006

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exosome-encapsulated microRNA-23b as minimally invasive liquid biomarker for prediction of recurrence and prognosis in each tumor stage of gastric cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Kumata Y, Iinuma H, Suzuki Y, Tsukahara D, Midorikawa H, Igarashi Y, Soeda N, Kiyokawa T, Horikawa M, Fukushima R.
    • 雑誌名

      Oncology Report

      巻: 40 ページ: 319-330

    • DOI

      10.3892/or.2018.6418

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exosome-encapsulated microRNA-223-3p as minimally invasive biomarker for early detection of invasive breast cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M, Iinuma H, Umemoto Y, Yanagisawa T, Matsumoto A, Jinnno H.
    • 雑誌名

      Oncology Letter

      巻: 15 ページ: 9584-9592

    • DOI

      10.3892/ol.2018.8457

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy of a sheet combined with fibrin glue in repair of pleural defect at the early phase after lung surgery in a canine model.2018

    • 著者名/発表者名
      Sakai T, Matsutani N, Kanai E, Yamauchi Y, Uehara H, Iinuma H, Kawamura M.
    • 雑誌名

      Gen Thorac Cardiovasc Surg.

      巻: 66 ページ: 103-107

    • DOI

      10.1007/s11748-017-0857-y

    • 査読あり
  • [学会発表] 膵臓癌再発および予後予測マーカーとしての門脈血血漿エクソソーム内包microRNAの有用性2019

    • 著者名/発表者名
      飯沼 久恵,田村 純子, 川村 幸代, 高橋 邦彦, 和田 慶太, 三浦 文彦, 佐野 圭二
    • 学会等名
      第32回日本小児脾臓・門脈研究会
  • [学会発表] 胃癌症例における血漿PD-L1およびPD-L2蛋白濃度のバイオマーカーとしての有用性2018

    • 著者名/発表者名
      飯沼 久恵, 田村 純子, 五十嵐 裕一, 添田 成美, 熊田 宜真, 堀川 昌宏, 清川 貴志, 福島 亮治
    • 学会等名
      第118回日本外科学会定期学術集会
  • [学会発表] DCISとIDCの鑑別に有用な血漿エクソソームmicroRNAの探索2018

    • 著者名/発表者名
      吉川 三緒, 飯沼 久恵, 梅本 靖子, 柳澤 貴子, 松本 暁子, 神野 浩光
    • 学会等名
      第118回日本外科学会定期学術集会
  • [学会発表] 原発巣を切除する立場からみたStage IV大腸癌の予後およびconversion therapyに関する因子の検討2018

    • 著者名/発表者名
      松田 圭二, 大野 航平, 岡田 有加, 八木 貴博, 塚本 充雄, 福島 慶久, 赤羽根 拓弥, 島田 竜, 堀内 敦, 端山 軍, 岡本 耕一, 土屋 剛史, 田村 純子, 飯沼 久恵, 野澤 慶次郎, 笹島 ゆう子, 近藤 福雄, 藤井 正一, 橋口 陽二郎
    • 学会等名
      第118回日本外科学会定期学術集会
  • [学会発表] 肺漏閉鎖動物モデルにフィブリン糊と補強シートを用いた早期耐圧能の検討2018

    • 著者名/発表者名
      堺 崇, 松谷 哲行, 白井 俊, 金岡 里枝, 中山 敬史, 山内 良兼, 上原 浩文, 川村 雅文, 飯沼 久恵, 金井 詠一
    • 学会等名
      第118回日本外科学会定期学術集会
  • [学会発表] 外科治療を行った小腸大腸原発びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫症例の検討2018

    • 著者名/発表者名
      塚本 充雄, 松田 圭二, 大野 航平, 岡田 有加, 八木 貴博, 福島 慶久, 赤羽根 拓弥, 島田 竜, 堀内 敦, 端山 軍, 岡本 耕一, 土屋 剛史, 田村 純子, 飯沼 久恵, 野澤 慶次郎, 藤井 正一, 橋口 陽二郎
    • 学会等名
      第118回日本外科学会定期学術集会
  • [学会発表] 非小細胞肺癌における腫瘍組織と血漿エクソソームのPD-L1/PD-L2mRNAの発現と臨 床的意義2018

    • 著者名/発表者名
      飯沼 久恵, 田村 純子, 堺 崇, 白井 俊, 中山 敬史, 山内 良兼, 上原 浩文, 松谷 哲行, 川村 雅文
    • 学会等名
      第39回癌免疫外科研究会
  • [学会発表] 胃癌の早期再発予測および予後予測に有用な血漿エクソソーム内包microRNAの検討2018

    • 著者名/発表者名
      熊田 宜真, 飯沼 久恵, 田村 純子, 緑川 裕紀, 鈴木 悠介, 塚原 大裕, 五十嵐 裕一, 添田 成美, 堀川 昌宏, 清川 貴志, 深川 剛生, 福島 亮治
    • 学会等名
      第39回癌免疫外科研究会
  • [学会発表] 膵臓癌早期再発予測マーカーとしての血漿エクソソーム内包microRNA-451aの有用性2018

    • 著者名/発表者名
      高橋 邦彦, 飯沼 久恵, 田村 純子, 峯崎 俊亮, 川村 幸代, 貝沼 雅彦, 池田 豊, 渋谷 誠, 和田 慶太, 三浦 文彦, 佐野 圭二
    • 学会等名
      第39回癌免疫外科研究会
  • [学会発表] 乳癌浸潤能に関与する血漿エクソソームmicroRNAのバイオマーカーとしての有用性2018

    • 著者名/発表者名
      田村 純子, 飯沼 久恵, 吉川 三緒, 梅本 靖子, 柳澤 貴子, 松本 暁子, 神野 浩光
    • 学会等名
      第39回癌免疫外科研究会
  • [学会発表] Usefulness of plasma exosomal microRNA as biomarker for recurrence and prognosis in each tumor stage of gastric cancer2018

    • 著者名/発表者名
      飯沼 久恵, 田村 純子, 五十嵐 裕一, 添田 成美, 熊田 宜真, 堀川 昌宏, 清川 貴志, 深川 剛生, 福島 亮治
    • 学会等名
      77th Annual Meeting the Japanese Cancer Association
  • [学会発表] 血漿エクソソームmicroRNA-451aの膵癌再発および予後予測マーカーとしての有用性2018

    • 著者名/発表者名
      田村 純子, 飯沼 久恵, 高橋 邦彦, 和田 慶太, 峯崎 俊亮, 川村 幸代, 貝沼 雅彦, 池田 豊, 渋谷 誠, 三浦 文彦, 佐野 圭二
    • 学会等名
      77th Annual Meeting the Japanese Cancer Association
  • [学会発表] 非小細胞肺癌における血漿エクソソーム内包microRNAのバイオマーカーとしての有用性2018

    • 著者名/発表者名
      飯沼 久恵, 金岡里枝, 田村 純子, 堺 崇, 白井 俊, 山内 良兼, 上原 浩文, 川村 雅文
    • 学会等名
      第56回日本癌治療学会学術集会
  • [学会発表] 横行結腸に多発穿孔をきたしたサイトメガロウイルス腸炎の1例2018

    • 著者名/発表者名
      島田 竜、端山 軍、大野 航平、岡田 有加、八木 貴博、塚本充雄、福島 慶久、堀内 敦、小澤 毅士、土屋 剛史、田村 純子、飯沼 久恵、野澤 慶次郎、松田 圭二、宇於崎宏、笹島ゆう子、近藤福雄、藤井正一、橋口 陽二郎
    • 学会等名
      第73回日本大腸肛門病学会学術集会
  • [学会発表] 高齢者大腸癌患者に対する術後補助化学療法は有用か2018

    • 著者名/発表者名
      土屋 剛史、岡田 有加、大野 航平、八木 貴博、福島 慶久、小澤 毅士、島田 竜、端山 軍、飯沼 久恵、野澤 慶次郎、松田 圭二、橋口 陽二郎
    • 学会等名
      第73回日本大腸肛門病学会学術集会
  • [学会発表] 大腸癌におけるKRAS codon12変異とKRAScodon13変異の臨床学的特徴および予後との相関2018

    • 著者名/発表者名
      端山 軍、岡本耕一、岡田 有加、大野 航平、八木 貴博、塚本充雄、赤羽根拓弥、堀内 敦、島田 竜、小澤 毅士、土屋 剛史、飯沼 久恵、野澤 慶次郎、松田 圭二、藤井正一、橋口 陽二郎
    • 学会等名
      第73回日本大腸肛門病学会学術集会
  • [学会発表] リキッドバイオプシーによるゲノム解析と免疫療法2018

    • 著者名/発表者名
      飯沼 久恵、福島 亮治、橋口 陽二郎、神野 浩光、佐野 圭二、川村 雅文
    • 学会等名
      第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • [学会発表] 大腸癌治療効果モニタリングマーカーとしてのLiquid biopsyの有用性2018

    • 著者名/発表者名
      八木 貴博、飯沼 久恵、田村 純子、大野 航平、岡田 有加、福島 慶久、島田 竜、小澤 毅士、端山 軍、土屋 剛史、野澤 慶次郎、松田 圭二、橋口 陽二郎
    • 学会等名
      第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • [学会発表] 乳癌患者のDCISとIDCに関連する血漿エクソソームmicroRNA2018

    • 著者名/発表者名
      田村 純子、飯沼 久恵、吉川 三緒、梅本 靖子、柳澤 貴子、松本 暁子、神野 浩光
    • 学会等名
      第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • [学会発表] 膵臓癌再発予測マーカーとしての門脈血血漿エクソソーム内包microRNAの有用性2018

    • 著者名/発表者名
      川村 幸代、飯沼 久恵、田村 純子、高橋 邦彦、峯岸 俊亮、貝沼 雅彦、池田 豊、澁谷 誠、和田 慶太、三浦 文彦、佐野 圭二
    • 学会等名
      第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • [学会発表] 胃癌腹膜再発予測マーカーとしての血漿エクソソームmicroRNAの有用性2018

    • 著者名/発表者名
      添田 成美、飯沼 久恵、田村 純子、熊田 宜真、緑川 裕紀、鈴木 悠介、塚原 大裕、五十嵐 裕一、堀川 昌宏、清川 貴志、深川 剛生、福島 亮治
    • 学会等名
      第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会

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公開日: 2019-12-27  

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