塩分応答性分子SIKを標的とした大動脈解離病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08747
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 西田 憲史 久留米大学, 医学部, 助教 (50624508)
• 研究分担者: 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244) ; 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / 塩分負荷 / SIK / 血管平滑筋 / 細胞外マトリックス

研究実績の概要

近年の研究から大動脈解離病態への炎症応答や細胞外マトリックス(ECM)代謝異常の関与が明らかにされつつある。我々はこれまでにIL-17経路がTGF-β経路を抑制しECM代謝の変調をきたすこと、ECM代謝には血管平滑筋細胞が重要な役割を果たしていること、またこれらの変化が大動脈壁の物理特性を制御することを見出した。さらに、塩分負荷が大動脈壁のストレス亢進および大動脈解離の増悪を引き起こすこと、また大動脈ECM強化が大動脈解離抑制につながることを見出した。
本研究では大動脈解離病態で重要な役割を果たすECM代謝およびTGF-β経路に着目し、Salt-Inducible Kinase (SIK)の役割を明らかにすることを目的に研究を進めた。血管平滑筋細胞におけるSIKの役割を明らかにすることを目的に培養実験を行った。培養血管平滑筋細胞に塩分負荷を行うとSIK1、SIK3の発現が亢進し、その下流シグナル分子HDAC4のリン酸化が亢進していた。SIK阻害薬を培養血管平滑筋細胞に投与したところ、TGF-β経路の下流分子であるSmad2の活性化が有意に抑制され、平滑筋細胞の分化制御分子の１つであるStat3の活性化が有意に亢進していた。平滑筋細胞の分化におけるSIKの役割を検討した。SIK阻害薬を培養血管平滑筋細胞に投与したところ、収縮型血管平滑筋及び分泌型血管平滑筋のマーカー分子がいずれも亢進していた。これらの結果から、SIKは血管平滑筋細胞におけるECM代謝及び血管平滑筋分化において重要な役割を担っている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] High salt intake worsens aortic dissection in mice: Involvement of il (interleukin)-17a-dependent ecm (extracellular matrix) metabolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yamada H, Hirata Y, Yasukawa H, Imaizumi T, Tanaka H, Fukumoto Y
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 ページ: 189-205
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mrtf-a promotes angiotensin ii-induced inflammatory response and aortic dissection in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Nakao E, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0229888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic deletion of socs3 in smooth muscle cells ameliorates aortic dissection in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirakata S, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Yasukawa H, Imaizumi T, Hiromatsu S, Tanaka H, Fukumoto Y
  • 雑誌名: JACC Basic to Translational Science 巻: 5 ページ: 126-144
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2019.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of B cells and IgG in aortic dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Furusho A, Aoki H, Hirakata S, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2020, The Digital Experience, vertual event
  • 国際学会
• [学会発表] Syk activation is a defense mechanism of aortic wall against aortic dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Nishida N, Ito S, Furusho A, Hirakata S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2020, The Digital Experience, vertual event
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Extracellular Matrix Metabolism in Aortic Dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yasukawa H, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] High salt and IL-17A cooperatively worsens aortic dissection in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yasukawa H, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Syk activation is a defense mechanism of aortic wall against aortic dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Nishida N, Ito S, Furusho A, Hirakata S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会