大動脈解離における組織破壊の増幅機構を解明する：ATP分泌から見た病態解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08748
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418)
• 研究分担者: 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244) ; 野村 政壽 久留米大学, 医学部, 教授 (30315080)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / マクロファージ / 平滑筋 / 炎症 / 細胞増殖 / 細胞老化

研究実績の概要

大動脈解離は大動脈が破綻して死に至る重篤な疾患である。病態解明が進んでおらず、外科的治療以外に有効な内科的治療法はなく、また予防法もない。 我々は、マクロファージ特異的にIL-6系シグナルを亢進したmSocs3-KOでは血行動態負荷により解離を発症することを発見した。解離前の大動脈ではマクロ ファージが炎症性へと形質変化しており、過剰な炎症応答に寄与していると考えられた。一方、平滑筋にも形質変化が見られた。 一般に、組織損傷が起こると平滑筋は収縮型から合成型へと変化し、増殖と細胞外マトリックス合成を行って組織修復へ向かう。野生型では血行動態負荷により収縮型平滑筋が減少し、組織修復に必要な分泌型平滑筋が増加したが、mSocs3-KOでは一時的に分泌型が増加するものの解離前には減少しており、増殖能の変化も同様であっ た。本モデルではマクロファージの 炎症性変化と平滑筋の不適切な形質転換により、炎症と組織修復のバランスが崩れ解離を発症すると考えられた。 我々は解離前の遺伝子発現解析から、平滑筋が不適切な形質変化を遂げている原因の一つにInk4a/Arf, Rad51などcellcycle inhibitorの発現が増加していることをつきとめた。これらは細胞老化に関わる因子としても知られ、mSocs3-KOの過剰な炎症によるDNAダメージにより発現が惹起された可能性がある。 平滑筋培養実験ではアンジオテンシンIIでArf発現が誘導され、コラーゲン架橋阻害薬であるBAPNとアンジオテンシンIIによる解離モデルにおいては、解離前の 微小な中膜損傷に一致してArfが発現していた。これにより、cell cycle inhibitorは解離に共通したメカニズムであることが示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno‐Urabe Satoko、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho Aya、Aoki Hiroki、Ohno‐Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Shinichi、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokine Profile of Human Abdominal Aortic Aneurysm: Involvement of JAK/STAT Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno Tomokazu、Aoki Hiroki、Ohno Satoko、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hiromatsu Shinichi、Akashi Hidetoshi、Fukumoto Yoshihiro、Tanaka Hiroyuki
  • 雑誌名: Annals of Vascular Diseases 巻: 11 ページ: 84～90
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Macrophage overactivation promotes aortic dissection associated with medial expression of Arf and impaired proliferation of smooth muscle cells in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno-Urabe, Masaya Kase, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Yohei Hashimoto, Ryohei Majima, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: Vascular Discovery 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Focal Adhision Kinase Promotes the Fatal Destruction of Aortic Wall in Aortic Dissection in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of Syk in Pathogenesis of Aortic Dissection in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overactivation of macrophage promotes aortic dissection through the induction of Ink4a/Arf and impairment of smooth muscle proliferation in mouse aorta. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi Y, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A mediates aortic smooth muscle cell apoptosis and inflammatory response to develop aortic dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi Y, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Focal adhision kinase promotes fatal destruction of aortic wall in aortic dissection in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] The role of Syk in pathogenesis of aortic dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] Molecular Pathology of Aortic Dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 大野聡子, 平方佐季
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第74回学術講演会(招待講演)
  • 招待講演
• [学会発表] マウス大動脈瘤におけるIL-6の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西原通秀、青木浩樹、大野聡子、古荘文、平方佐季、西田憲史、伊東壮平、林真貴子、福本義弘
  • 学会等名: Cardiovascular Translational Research Conference
  • 国際学会