ゲノムワイド関連解析(GWAS)を用いた遷延性術後疼痛の遺伝学的病態解明研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08829
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 林田 眞和 順天堂大学, 医学部, 教授 (80251289)
• 研究分担者: 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656) ; 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 人科良性疾患 / 腹腔鏡下手術 / 遺伝子多型 / ゲノムワイド関連解析 / 術後痛 / 遷延性術後痛

研究実績の概要

婦人科良性疾患に対する腹腔鏡手術を受ける患者において、急性術中・術後痛および術後3か月以上持続する遷延性術後痛に影響する遺伝子多型を網羅的に探索する目的で本研究を開始した。2020年までに333例の婦人科腹腔鏡下手術例における周術期疼痛データとゲノムDNA精製を完了した。年齢21～69(平均39)歳、術中レミフェンタニル投与速度0.303+-0.068 μg/kg/分、術後12時間のフェンタニル必要量は9.73+-4.51 μg/kgで、平均レミフェンタニル投与速度は0.022～0.713 mcrg/kg/分、術後12時間フェンタニル必要量は3.92～25.4 mcrg/kgと大きな個人差を認めた。術後の平均疼痛スコア（0=無痛,10=最大の痛み)は1.82で0～6までの大きな個人差を認めた。術後平均疼痛スコアと術後12時間フェンタニル必要量との間には正の相関が認められた(p < 0.0001)。術後3か月まで疼痛が持続していた患者は12例であった。ゲノムワイド遺伝子多型解析の結果、術後遷延性疼痛を認めた症例に特有の遺伝子多型は見出せず、最初の6例を多施設共同研究に編入した場合も慢性痛症例に有意な遺伝子多型は見出せなかった（Mol Pain. 2021; 17: 1744806921999924.）。しかし、追加の個別遺伝子解析でTransient Receptor Potential Canonical 3 (TRPC3)の遺伝子の一塩基多型が術後遷延痛も含む慢性痛の発生に関与する可能性が示された(Int J Mol Sci. 2023;24:1028)。婦人科症例の急性痛表現型に関しては、Astrotactin 2 (ASTN2）の遺伝子上の2つの一塩基多型が婦人科腹腔鏡手術患者の疼痛関連表現型に及ぼす影響が見出され(2023年日本麻酔科学会第70回学術集会発表)、更にμ-opioid受容体のOPRM1遺伝子多型(rs1799971)が術中のレミフェンタニル平均投与速度に有意な影響を与える事が見出され発表準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Rs11726196 Single-Nucleotide Polymorphism of the Transient Receptor Potential Canonical 3 (TRPC3) Gene Is Associated with Chronic Pain. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Ohka S, Kasai S, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Setsuro Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K-I, Ikeda K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24(2) ページ: 1028
  • DOI: 10.3390/ijms24021028.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative analgesia following robot-assisted thoracic surgery for mediastinal disease: retrospective comparative study of general anesthesia alone, combined with epidural analgesia, and with ultrasound-guided thoracic paraspinal block. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusano Y, Kawagoe I, Yamaguchi A, Kishii J, Morita Y, Fukuda M, Kochiyama T, Hayashida M.
  • 雑誌名: Ann Transl Med. 巻: 11(5) ページ: 206
  • DOI: 10.21037/atm-22-4258.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies Genetic Polymorphisms Associated with Estimated Minimum Effective Concentration of Fentanyl in Patients Undergoing Laparoscopic-Assisted Colectomy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai, S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Kitamura A, Shimizu H, Takashima T, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24 ページ: 8421
  • DOI: 10.3390/ijms24098421.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short Tandem Repeat Variation in the CNR1 Gene Associated With Analgesic Requirements of Opioids in Postoperative Pain Management. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Fukuda KI, Ichinohe T, Nagashima M, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Front Genet. 巻: 13 ページ: 815089
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.815089.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations between the C3orf20 rs12496846 Polymorphism and Both Postoperative Analgesia after Orthognathic and Abdominal Surgeries and C3orf20 Gene Expression in the Brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Nagashima M, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda KI, Ichinohe T, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Pharmaceutics. 巻: 14(4) ページ: 727
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14040727.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison Between Effects of Amenamevir and Famciclovir on Intensities of Acute Pain and the Incidence of Postherpetic Neuralgia in Adult Patients with Herpes Zoster. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kageshima Y, Inada E, Yamaguchi K, Hayashida M.
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal. 巻: 68(2) ページ: 120-130
  • DOI: 10.14789/jmj.JMJ21-0036-OA.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Opioid Analgesics for the Development of Transdermal Opioid Patches That Possess Morphine-Like Pharmacological Profiles Rather Than Fentanyl: Possible Opioid Switching Alternatives Among Patch Formula. (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • 雑誌名: Anesth Analg. 巻: 134(5) ページ: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000005954.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Action of Dexmedetomidine on Human Microglial Cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Yamaguchi K, Someya A, Nagaoka I, Hayashida M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23(17) ページ: 10096
  • DOI: 10.3390/ijms231710096.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Intracellular Signaling Activities of κ-Opioid Receptor Agonists, Nalfurafine Analogs; Focusing on the Selectivity of G-Protein- and β-Arrestin-Mediated Pathways. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Miyano K, Hirayama S, Karasawa Y, Ohshima K, Uezono E, Komatsu A, Nonaka M, Fujii H, Yamaguchi K, Iseki M, Hayashida M, Uezono Y.
  • 雑誌名: Molecules. 巻: 27(20) ページ: 7065
  • DOI: 10.3390/molecules27207065.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Historical Changes in Anesthesia Practice for Laparoscopic Gynecological Surgery at Juntendo University Hospital; A Retrospective Observational Study Focusing on Factors Affecting the Incidence of Postoperative Nausea and Vomiting. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudoh O, Hayashida M.
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal. 巻: 68(6) ページ: 582-589
  • DOI: 10.14789/jmj.JMJ22-0013-OA.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ASTN2遺伝子上の2つの一塩基多型rs958804とrs7858836が婦人科良性疾患に対する腹腔鏡手術を受けた患者における疼痛関連表現型に及ぼす影響． (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上理恵，林田眞和，西澤大輔，角倉弘行，池田和隆．
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第70回学術集会
• [学会発表] Genetic mechanisms underlying individual differences in opioid sensitivity revealed by genome-wide association studies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Nishizawa D, Hayashida M, Fukuda K..
  • 学会等名: 33rd CINP World Congress of Neuropharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association of a single nucleotide polymorphism rs12496846 in the C3orf20 gene region, identified to be associated with postoperative analgesia after mandibular sagittal split ramus osteotomy, with postoperative analgesia after major abdominal surgery and C3orf20 gene expression in the brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Nagashima S, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Hayashida M, Ikeda K.
  • 学会等名: 33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [図書] オピオイド受容体遺伝子を含む関連遺伝子とオピオイド感受性－がん性疼痛オピオイド治療の将来へ向けて. In: がん性疼痛 薬の使い方 (花岡一雄編) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和, 西澤大輔, 池田和隆.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 克誠堂出版
  • ISBN: 978-4-7719-0561-0
• [図書] 筋弛緩薬. 今日の治療薬（2022年版）．島田和幸，川合眞一，伊豆津宏二，今井靖（編集) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和．
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-23211-6
• [図書] 麻薬および類似薬. 今日の治療薬（2022年版）．島田和幸，川合眞一，伊豆津宏二，今井靖（編集) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和．
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-23211-6
• [図書] 麻酔薬. 今日の治療薬（2022年版）．島田和幸，川合眞一，伊豆津宏二，今井靖（編集) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和．
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-23211-6