| 研究課題/領域番号 |
18K08866
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
山口 敬介 順天堂大学, 医学部, 教授 (10338410)
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| 研究分担者 |
長岡 功 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60164399)
井関 雅子 順天堂大学, 医学部, 教授 (80221076)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 慢性疼痛 / 認知機能障害 / サブスタンスP / シグナル伝達 / マイクログリア / アストロサイト / LPS / デクスメデトミジン |
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| 研究実績の概要 |
超高齢化社会を迎え、認知症患者の増加が医学的、社会的問題となっている。認知症の治療では、認知機能障害の治療のみならず、認知症にともなう行動・心理症状(BPSD) 治療も重要である。
近年、慢性疼痛が認知機能低下および認知症発症リスクの増加に関連することが報告され、慢性疼痛の適切な治療が認知症の予防策になりうると考えられる。神経伝達物質であるサブスタンスP（SP）は疼痛や炎症惹起に深く関わっており、慢性疼痛における持続性炎症と深い関連が指摘されている。一方、漢方薬である抑肝散はBPSDの改善効果をはじめ、神経障害性疼痛に対する鎮痛効果が報告されている。本研究ではSPとその受容体であるNK1受容体シグナル伝達系に注目し、慢性疼痛の認知症に及ぼすメカニズムと、さらに抑肝散の鎮痛メカニズムを解明することを目的とする。本研究成果は、慢性疼痛および認知症とその周辺症状の治療法確立を目指すものである。
昨年度から、ヒト・マイクログリア細胞であるHMC3を用いた実験を開始した。アストロサイト起源であるU373MG細胞同様、マイクログリアHMC3細胞においても、SPによるMAPキナーゼの活性化、および炎症性サイトカインであるIL-6およびIL-8の産生増加することを確認した。さらに本年度は同細胞を用い、抗せん妄作用を有するとされるデクスメデトミジン(DEX)のリポ多糖（LPS）刺激の抑制作用を検討した。その結果、DEXは濃度依存的にLPSによるIL-6産生を抑制することを確認した。DEXの抗せん妄作用が、ミクログリアでの抗炎症効果が関与していることが示唆され、慢性疼痛における活性化が報告されているマイクログリアの動態解明の足掛かりにしたいと考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ヒト・マイクログリアHMC3細胞のの特性を把握するまでに難渋した結果、サブスタンスP刺激による当初の検討が遅れている。一方、デクスメデトミジンによる抗せん妄効果の一部を解明できたことにより、今後の認知症治療への応用が期待される。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒト・マイクログリアHMC3細胞を用い、1. NK1受容体を介する細胞内情報伝達経路と抑肝散の影響についての検討する。2. 抑肝散の炎症性サイトカイン産生抑
制効果についての検討：抑肝散の炎症性サイトカイン(IL-1b;,IL-6, IL-8, TNF-a)の産生をタンパク質レベルをELISA法で定量する。3.抑肝散の炎症性転写因子
NF-kB活性化抑制効果についての検討：同様に、SP刺激によって惹起される転写因子NF-kB活性化が抑肝散により影響を受けるか、ウエスタンブロット法を用いて
測定する。さらにマウス坐骨神経結紮モデルを用いてin vivoによる解析を進めたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2020年度は計画通りに遂行できなかったが、消耗品などは、過去に購入したものを流用できたため、予算を使い切るには至らなかった。
最終年度は、抗体、ELISAキットなどの消耗品を順次購入予定である。
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