| 研究課題/領域番号 |
18K08879
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
岡田 基 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80431427)
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| 研究分担者 |
藤田 智 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10173428)
井尻 えり子 旭川医科大学, 大学病院, 助教 (40646072)
川口 哲 旭川医科大学, 医学部, 助教 (60814217)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | LPS / β３受容体 / 敗血症 |
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| 研究実績の概要 |
心不全を来す敗血症は予後不良とされるが、その治療戦略はもとより、発症メカニズムはまだ解明されていない。我々は、エンドトキシンであるリポポリサッカライド(LPS)誘発による心不全モデルマウスの検討で心筋のβ３受容体の発現亢進が認められた。本モデルは心機能の急速な低下と死亡率の上昇を伴うが、β３受容体アンタゴニストによって心機能は改善し生存率は大幅に増加した。本モデルでの心筋ATP量は低下したが、β３受容体アンタゴニストによりATP量は保持されていた。代謝メカニズムを検討したところ、脂肪酸の心筋内への取り込みは保たれていたが、心筋ミトコンドリア内への輸送が遮断されていることが判明した。このことは免疫染色での細胞内の脂肪滴の蓄積の変化と３D電子顕微鏡所見でのミトコンドリア形態の維持と周囲の小胞体構造の異常からも支持される所見である。
さらにβ３受容体の制御は、NFkBを介するIL6などのサイトカインの産生を抑制し、iNOSの誘導も抑制したがNO産生量は変わらなかったことから、別のNO産生経路が存在することが示唆された。
これらの結果より、敗血症などで産生されるエンドトキシンによる心不全に対して、β３受容体を制御することで、予後不良疾患である敗血症性心筋症への治療につながる可能性があると考えられた。
現在、心筋のメタボローム解析を行い、より詳細なエネルギー代謝のシグナル伝達経路を解析中である。また、薬剤による介入だけではなく、β３受容体ノックアウトマウスによるモデルを使用することで、さらに敗血症でのβ３受容体の役割が解明されると考えており、現在準備中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
目的１，２は達成された、すなわち、研究内容は国際学会で発表し、結果の一部は論文掲載された。
一方でノックアウトマウスの作成に難渋しており、目的３の計画はやや遅れている。理由として、本学の動物実験施設の改築に伴い動物実験が制限されていること。また、新型コロナウイルスの影響で新規研究の遂行が困難な状況であるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
ノックアウトマウスの作成をおこなう。
メタボローム解析を行い、メカニズムを検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ノックアウトマウスの購入予定だったが、当大学での動物実験室改築に伴い飼育が困難であるため、本年度の購入が不可能であった。
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