| 研究課題/領域番号 |
18K08879
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
岡田 基 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80431427)
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| 研究分担者 |
藤田 智 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10173428)
井尻 えり子 旭川医科大学, 大学病院, 助教 (40646072)
川口 哲 旭川医科大学, 医学部, 助教 (60814217)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | LPS / β３受容体 / 敗血症 |
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| 研究実績の概要 |
心不全を来す敗血症は予後不良とされるが、その治療戦略はもとより、発症メカニズムはまた十分に解明されていない。我々はエンドトキシンであるリポポリサッカライド(LPS)誘発による心不全モデルマウスを作成し、その心筋にはβ３受容体が発現亢進していることを確認した。本モデルは心機能の急速な低下と死亡率の上昇を認めるが、β３受容体アンタゴニストの投与によって、心不全は改善し生命予後も大幅に増加した。本モデルでは心筋ATP量が低下し、β３受容体アンタゴニストにより回復することが認められた。代謝メカニズムを検討したところ、脂肪酸の心筋内への取り込みを認めるものの、ミトコンドリアへの輸送が遮断されていることが判明した。このことは、免疫染色での心筋内脂肪滴の蓄積と３D電子顕微鏡でのミトコンドリア形態の維持と周囲の小胞体構造の破壊から、輸送異常であることを強く示唆する結果であった。
さらに、β３受容体の制御は、NFｋBを介するIL-6などのサイトカインの産生を抑制し、iNOSの誘導も抑制したが、NO産生量そのものは変わらなかったことから、別のNO産生経路が存在することが示唆された。実際eNOSの発現量が変化することがその一因であると考えられた。
これらの結果より、敗血症で産生されるエンドトキシンによる心不全に対して、β３受容体を制御することで、敗血症性心筋症への治療につながる可能性があると考えられる。
心筋メタボローム解析では、糖代謝の異常が示唆されたため、脂肪酸代謝以外の要因も関与すると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
目的１，２は達成された。すなわち、研究成果は国際学会で発表し、論文化し、AJP誌に掲載された。
ただし、目的３で必要な、ノックアウトマウスの作成は未完成で、また、コロナ下で動物実験が制限されているため、遂行困難であった。
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| 今後の研究の推進方策 |
β３受容体ノックアウトマウスを完成させ、目的３の達成に向け研究を継続する。
脂肪酸代謝以外に糖代謝異常の関与も無視できないため、引き続き検討する予定。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウイルスの影響で、動物実験が制限され、事実上新規ノックアウトマウス作成が困難であった
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