| 研究課題/領域番号 |
18K08885
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
中島 芳樹 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00252198)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 熱中症 / 血管内皮障害 / グリコカリックス / シンデカン－１ / デクスメデトミジン |
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| 研究実績の概要 |
熱中症では重症化すると重症敗血症にきわめて類似した病態を呈するため敗血症と同様、微小循環と血管内皮グリコカリックス(以下GCX)が障害されると推測される。 主に集中治療室で使用されるデクスメデトミジン(以下DEX)はα2アドレナリン受容体に作用する鎮静薬で、ラット敗血症モデルにおいてDEXには抗炎症作用があり予後を改善することが報告されている。
2018年度は熱中症において血管内皮GCXの障害が敗血症などと同様に起こっているかを確認し、続いてDEXの投与（5 mcg/kg/h）が血管内皮の障害に対して有用であるかを明確にすることとした。気温40°C、相対湿度60%に維持した自作の加温・加湿装置にWistarラットを全身麻酔後にsettingを行なった。大腿動脈収縮期圧が 80 mmHg未満になった時点を熱中症の発症、10 mmHg未満になった時点を死亡と定義した。
研究１）DEXによる生存率の影響は加温 ・加湿装置投入から２時間までの観察とした。sham群、熱中症群、 sham+DEX群、熱中症+DEX群の４群（各群n＝6 ）として観察を行なったところDEXを投与された熱中症群では有意に生存率が高かった（89% vs 22%, p=0.004 ）。
研究２）GCXの評価と炎症反応・血管内皮障害の評価として熱中症を発症した時点でラットの心臓を摘出し、透過型電子顕微鏡でGCXの観察を行った。群はsham群、熱中症群、熱中症+DEX群の3群（各群n＝6 ）として心臓摘出の直前に採血を行い、GCXの障害の崩壊マーカーとなるシンデカンー1の測定をELISA法で行った。その結果、シンデカンー１は0.6±1.3, 9.7±5.9, 2.1±3.4 ng/ml（SHAM群, 熱中症群、 熱中症＋DEX群の順、p=0.013)でDEX投与による血管内皮障害が抑制されたことが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
DEXの効果が確かめられたことから今後新たにそのメカニズムについて解明したい。これまでの研究では主に現象に注目してその成果を確認できたが、なぜDEXの投与が効果的であるかは不明である。DEXはα2作動薬として働くほかα7ニコチン 型アセチルコリン受容体にも作用することが知られている。これらの受容体に拮抗薬を用いることによりさらなる効果及びメカニズムの解明につなげたい。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究として腸管絨毛の微小循環を評価するため全身麻酔下のラットに蛍光色素で標識した赤血球を投与する。ラットを気温40°C、相対湿度60%の環境で、熱中症 を発症した時点で、ラットを装置から取り出し、回腸を体外に露出して、共焦点蛍光顕微鏡を用いて腸管絨毛血流を観察する。 熱中症に対するデクスメデトミジン(以下DEX)の有効性の評価には同様の実験をDEX投与下で行い、血管内皮GCXの評価とサイ トカイン・凝固因子の測定、生存時間の評価、腸管絨毛の微小循環の評価を行い、熱中症におけるDEXの有効性を再評価する。
熱中症モデルラットにDEXを5 mcg/kg/hで投与する。DEX投与期間は、加温・加湿装置投入時点から実験終了までとする。最後に熱 中症におけるDEXの作用機序の検討は同様の実験をDEXの投与に加えてα受容体の拮抗薬であるヨヒンビンもしくはα7ニコチン 型アセチルコリン受容体を遮断するαブンガロトキシンの投与下で行う。血管内皮GCXの評価とサイトカイン・凝固因子の測定 、生存時間の評価、腸管絨毛の微小循環の評価を行い、熱中症におけるデクスメデトミジンの作用機序の検討を行う。熱中症モ デルのラットにDEX 5 mcg/kg/hの持続投与に加えてヨヒンビンを0.2 mg/kgの単回投与を行う。
また、αブンガロトキシンの投与では熱中症モデルラットにDEX 5 mcg/kg/hの持続投与に加えてαブンガロトキシンを1 mcg/kgの単回 投与を行う。αブンガロトキシンの投与は加温・加湿装置投入の15分前に行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
海外の研究者と交流する予定が変更になったため金額が過小となったが、次年度に計画を持ち越すためお願いしたい
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