microRNA-21の敗血症に対する制御活性を用いた新たな診断・治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08893
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 蒲原 英伸 東京医科大学, 医学部, 教授 (90398222)
• 研究分担者: 江嶋 正志 熊本大学, 病院, 助教 (20718316) ; 早田 学 熊本大学, 病院, 助教 (30646120) [辞退] ; 鷺島 克之 熊本大学, 病院, 講師 (40336235) ; 徳永 健太郎 熊本大学, 病院, 助教 (50751335)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: microRNA / Sepsis / SIRS / Inflammation / microRNA-21

研究実績の概要

敗血症の世界的認知度の向上を目的としたGlobal Sepsis Allianceによる取り組みにより、先進国の敗血症の認知度は向上している。最近の動向として敗血症の 患者数は増加傾向にあり、治療のタイミングを逸すると死に直結する疾患である。敗血症診療はSSCG(Survival Sepsis Campaign Guideline)の啓蒙により改善傾 向にあるが、敗血症性ショックの死亡率は未だ30%を超える状況にある。これまで、サイトカインやメディエーターなどの種々の分子の同定及び標的治療などの 臨床研究は行われてきたが、有効な治療薬は開発されていない。我々はmicroRNAの生物学的な多様性に着眼して解析を進めてきた。

PDCD-4(Programmed Cell Death-4)は食道癌に対して抑制的に作用するが、miR-21はPDCD-4の発現を負に制御することにより食道癌の進展に寄与することを報告した(CCR6,2009)。miR-21の発現 は 血清中のExosome内にも認められ、血清を介した周囲環境および生体全体との相互関係が存在する可能性を指摘した(Cancer 2013)。一方、PDCD-4が 炎症反応に対して抑制的に作用することが明らかになり(Nature Immunol 2009)、miR-21がPDCD4-NFkappaB経路による急性炎症を制御する可能性とPTEN-Akt経 路による臓器傷害を予防できる可能性を明らかにすることを目的としている。

敗血症におけるPAMPおよびDAMPSの刺激下における白血球の活性化状況を解析するために、これまで我々はTHP-1細胞(単球由来細胞株)にLPSやサイトカイン(TNFalpha, IL-1beta)を添加培養し、種々のmediatorの発現プロファイリングを行った。その中で、microRNA-21を濃度依存的および時系列的に発現増強されており、炎症との関連性が改めて指摘された。

研究成果

• [雑誌論文] Phase-3 trial of recombinant human alkaline phosphatase for patients with sepsis-associated acute kidney injury (REVIVAL). (2024)
  • 著者名/発表者名: P Pickkers, DC. Angus, K Bass, R Bellomo, E van den Berg, J Bernholz, MH. Bestle, K Doi, CJ. Doig, R Ferrer, B Francois, H Gammelager, UG Pedersen, E Hoste, S Iversen, M Joannidis, JA. Kellum, K Liu, M Meersch, R Mehta, S Millington, PT. Murray, A Nichol, M Ostermann,the REVIVAL investigators
  • 雑誌名: Intensive Care Med 巻: 50 ページ: 68-78
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000001222
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetic Modeling of Unbound Meropenem in Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy: An Observational Cohort Study. (2024)
  • 著者名/発表者名: Oda Kazutaka, Jono Hirofumi, Kamohara Hidenobu, Saito Hideyuki
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000001222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Weaning from mechanical ventilation in intensive care units across 50 countries (WEAN SAFE): a multicentre, prospective, observational cohort study. (2023)
  • 著者名/発表者名: T Pham,L Heunks, G Bellani, F Madotto, I Aragao,G Beduneau, EC Goligher, G Grasselli, JH Laake,J Mancebo, O Penuelas, L Piquilloud, A Pesenti, H Wunsch, F van Haren, L Brochard, JG Laffey,WEAN SAFE Investigators
  • 雑誌名: Lancet Respir Med. 巻: 11(5) ページ: 465-476
  • DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00449-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of Innate Immune System in the Pathogenesis of Sepsis-Associated Acute Kidney Injury. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Uchida, Muneharu Yamada, Dan Inoue, Tadasu Kojima, Noriko Yoshikawa, Shingo Suda, Hidenobu Kamohara and Takashi Oda.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 24 ページ: 12465
  • DOI: 10.3390/ijms241512465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] あらゆる時間を共有することにより、初めて強固な多職種医療チームが形成される (2024)
  • 著者名/発表者名: 蒲原英伸, 萩亮介, 鳥海美奈, 関徹也, 新井真, 丹木義和, 須田慎吾, 池田寿昭
  • 学会等名: 第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
• [学会発表] A 病院一般病棟における呼吸数と意識状態の記録率上昇に向けた取り組み-第2報- (2024)
  • 著者名/発表者名: 萩亮介, 小河原沙織, 瀧洋子, 岩田紀子, 井上一穂, 松尾陽子, 井上聖子, 蒲原英伸
  • 学会等名: 第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
• [学会発表] 慢性および急性腎障害により,薬剤治療に難治した化膿性膝関節炎の一例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 鳥海 未奈, 蒲原 英伸
  • 学会等名: 第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
• [学会発表] 二度のVA-ECMOにて救命し得た感染性心内膜炎を合併した拡張型心筋症の一例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 出頭明旺, 須田慎吾, 池田寿昭, 蒲原英伸
  • 学会等名: 第50回 日本集中治療医学会総会学術集会
• [学会発表] HIF(Hypoxic-Inducible Factor) 加水分解阻害薬による 中枢性甲状腺機能低下から粘液水腫を発症した一例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 蒲原英伸, 池田寿昭, 須田 慎吾
  • 学会等名: 第38回日本ショック学会・学術集会
• [学会発表] 当大学病院における RRS 導入への取り組みとその課題の検証 (2023)
  • 著者名/発表者名: 蒲原英伸, 池田寿昭, 須田 慎吾, 蒔苗永
  • 学会等名: 第51回日本救急医学会・学術集会