網羅的炎症解析による難治性けいれん重積状態の病態解明と新しい診断・治療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08918
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 永瀬 裕朗 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80571968)
• 研究分担者: 森岡 一朗 神戸大学, 医学研究科, 非常勤講師 (80437467) ; 篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 急性脳症 / サイトカイン

研究実績の概要

今年度は、既存の症例において、発症（=神経症状出現）からの経過時刻を記録した臨床データベースを用いて、発症から72時間以内の採取時刻が特定できた保存血清を用いてサイトカインの測定を行った。今年度の補助金は主にこのサイトカイン測定費用に充てられた。対象は二相性脳症(AESD)3例、出血性ショック脳症(HSES)3例、熱性けいれん(FS)3例。FSはすべて集中治療を受けたが後遺症なしの症例であった。測定はBio-Plexマルチプレックスイムノアッセイ法で行った。
炎症性サイトカインの代表であるIL-6の結果を示す(単位は全てpg/ml)。発症後72時間以内の検体は9症例で35検体。IL-6のピーク値 (発症後時間)はHSESで3438 (10.3h), 2373 (13.7h), 36 (21.4h)、AESDで359 (4.5h), 154 (6.5h), 19 (2.2h)、FSで1972 (8.8h), 21 (6.3h), 6 (5.3h)であった。初回検体採取時間の平均はAESD群：2.3±1.3h, HSES群：13.6±7.7h, FS群：4.4±2.4h。
IL-6は初回検体の比較ではHSESが高い傾向だが(HSES:965±1240, AESD:91±136, FS:19±11)、発症後6±3hでは一定の傾向を認めず (HSES:485 n=1, AESD:257±144 n=2, FS:666±1130 n=3)、発症後24±4hではHSESが高い傾向であった(HSES:533±830 n=3, AESD:46 n=1, FS:16±0.4 n=2)。
炎症性サイトカインの上昇はHSESなどサイトカインストーム型の急性脳症に特徴的であるとされていたが、最終診断がAESD、FSの症例においても発症24時間以内にダイナミックに変化することが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

少数例のパイロット研究で、急性脳症における炎症性サイトカインの時間的変動の幅が明らかになった。測定タイミングが確立したことで、概ね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

今後、今回明らかになった鍵となる測定タイミング（発症6時間、24時間）で採取された多数例の検体を用いて急性脳症の病態、治療、予後とサイトカインの動態、脂質メディエーターの動態との関連を明らかにする予定である。

次年度使用額が生じた理由

サイトカイン測定に伴う試薬、物品費は当初見込んでいたよりも安く利用することができたため、今年度は使用額が少なかった。次年度はより多数の検体を測定する予定があるため、より多くの費用を要する見込みが高い。また、研究打ち合わせや、研究成果発表のための旅費などの費用もより多くを要する可能性があるため。

研究成果

• [雑誌論文] Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion accompanied by Takotsubo cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroshi、Nagase Hiroaki、Yoshida Shinobu、Tokumoto Shoichi、Hayashi Ken、Toyoshima Daisaku、Kurosawa Hiroshi、Tanaka Toshikatsu、Maruyama Azusa、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 ページ: 305～309
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2018.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid and thyroid hormone levels in children with epilepsy treated with levetiracetam or carbamazepine: A prospective observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Masahiro、Takami Yuichi、Ishida Yusuke、Tomioka Kazumi、Tanaka Tsukasa、Nagase Hiroaki、Nakagawa Taku、Tokumoto Shoichi、Yamaguchi Hiroshi、Toyoshima Daisaku、Maruyama Azusa、Nozu Kandai、Nishimura Noriyuki、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior 巻: 90 ページ: 15～19
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2018.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonconvulsive Seizure Detection by Reduced-Lead Electroencephalography in Children with Altered Mental Status in the Emergency Department (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroshi、Nagase Hiroaki、Nishiyama Masahiro、Tokumoto Shoichi、Ishida Yusuke、Tomioka Kazumi、Tanaka Tsukasa、Fujita Kyoko、Toyoshima Daisaku、Nishimura Noriyuki、Kurosawa Hiroshi、Nozu Kandai、Maruyama Azusa、Tanaka Ryojiro、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: The Journal of Pediatrics 巻: 207 ページ: 213～219.e3
  • DOI: doi: 10.1016/j.jpeds.2018.11.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical time course of pediatric acute disseminated encephalomyelitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Masahiro、Nagase Hiroaki、Tomioka Kazumi、Tanaka Tsukasa、Yamaguchi Hiroshi、Ishida Yusuke、Toyoshima Daisaku、Fujita Kyoko、Maruyama Azusa、Sasaki Kaori、Oyazato Yoshinobu、Nakagawa Taku、Takami Yuichi、Nozu Kandai、Nishimura Noriyuki、Nakashima Ichiro、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 ページ: 531～537
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting the outcomes of targeted temperature management for children with seizures and/or impaired consciousness accompanied by fever without known etiology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tsukasa、Nagase Hiroaki、Yamaguchi Hiroshi、Ishida Yusuke、Tomioka Kazumi、Nishiyama Masahiro、Toyoshima Daisaku、Maruyama Azusa、Fujita Kyoko、Nozu Kandai、Nishimura Noriyuki、Kurosawa Hiroshi、Tanaka Ryojiro、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1016/j.braindev.2019.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute focal bacterial nephritis characterized by acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroshi、Nagase Hiroaki、Ito Yusuke、Matsunoshita Natsuki、Mizutani Makoto、Matsushige Takeshi、Ishida Yusuke、Toyoshima Daisaku、Kasai Masashi、Kurosawa Hiroshi、Maruyama Azusa、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 24 ページ: 932～935
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early risk factors for mortality in children with seizure and/or impaired consciousness accompanied by fever without known etiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomioka Kazumi、Nagase Hiroaki、Tanaka Tsukasa、Nishiyama Masahiro、Yamaguchi Hiroshi、Ishida Yusuke、Toyoshima Daisaku、Maruyama Azusa、Fujita Kyoko、Taniguchi-Ikeda Mariko、Nozu Kandai、Morioka Ichiro、Nishimura Noriyuki、Kurosawa Hiroshi、Uetani Yoshiyuki、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 ページ: 552～557
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diurnal occurrence of complex febrile seizure and their severity in pediatric patients needing hospitalization (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hiroshi、Nagase Hiroaki、Ishida Yusuke、Toyoshima Daisaku、Maruyama Azusa、Tomioka Kazumi、Tanaka Tsukasa、Nishiyama Masahiro、Fujita Kyoko、Mariko Taniguchi-Ikeda、Nozu Kandai、Morioka Ichiro、Nishimura Noriyuki、Kurosawa Hiroshi、Takada Satoshi、Uetani Yoshiyuki、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior 巻: 80 ページ: 280～284
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2018.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile spasms related to a 5q31.2-q31.3 microdeletion including PURA (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimojima Keiko、Okamoto Nobuhiko、Ohmura Kayo、Nagase Hiroaki、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 5 ページ: 18007～18007
  • DOI: doi: 10.1038/hgv.2018.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fosphenytoin vs. continuous midazolam for pediatric febrile status epilepticus (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Masahiro、Nagase Hiroaki、Tomioka Kazumi、Tanaka Tsukasa、Yamaguchi Hiroshi、Ishida Yusuke、Toyoshima Daisaku、Fujita Kyoko、Maruyama Azusa、Kurosawa Hiroshi、Uetani Yoshiyuki、Nozu Kandai、Taniguchi-Ikeda Mariko、Morioka Ichiro、Takada Satoshi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 ページ: 884～890
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.08.001
  • 査読あり
• [学会発表] 出血性ショック脳症症候群（HSES）7症例の詳細な臨床経過の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口宏，徳元翔一，西山将広，豊嶋大作，永瀬裕朗，丸山あずさ，飯島一誠
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 時間単位で評価した急性脳症のサイトカイン動態解析：第1報 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨岡和美，西山将広，永瀬裕朗，石田悠介，田中司，徳元翔一，山口宏，豊嶋大作，丸山あずさ，黒澤寛史，多田弘子，佐久間啓，飯島一誠
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 小児けいれん重積に対する脳波モニタリング下ミダゾラム昏睡療法の有効性と安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石田悠介，冨岡和美，田中司，西山将広，永瀬裕朗，徳元翔一，山口宏，豊嶋大作，丸山あずさ，黒澤寛史，飯島一誠
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 有熱性難治性けいれん重積の治療プロトコル変遷による短期的予後の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳元翔一，山口宏，豊嶋大作，丸山あずさ，石田悠介，冨岡和美，田中司，西山将広，永瀬裕朗，飯島一誠
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会