| 研究課題/領域番号 |
18K08922
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
竹内 一郎 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90327346)
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| 研究分担者 |
内山 宗人 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (00384842)
西井 基継 横浜市立大学, 医学部, 講師 (20383573)
安部 猛 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (80621375)
小川 史洋 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80383610)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 自己免疫 / 心筋炎 / 心筋症 / インターフェロン制御因子 |
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| 研究実績の概要 |
背景：活動性心筋炎を基盤とした拡張型心筋症は難治性急性心不全を引き起こし、人工心肺および心移植を必要とする。故に、その治療は世界的課題となっている。病態進展の主要な機序としてウイルス感染後自己免疫応答が考えられている。本検討では、この一連の免疫過程を制御できる治療標的として転写因子インターフェロン制御因子 (IRF)ファミリーに注目した。目的：IRFの拡張型心筋症における治療標的としての意義を明らかとする。研究計画および結果：心筋ミオシン免疫により作成したマウス自己免疫性心筋炎心筋症を用いて、IRFタンパク発現を解析した結果、IRF-7およびIRF-9発現はそのリン酸を含め有意な変動を示さなかった。また、IRF-3発現はそのリン酸化も含めて、ミオシン免疫拡張型心筋症期において低下していた一方、IRF-5発現が心筋炎活動期から心筋症期にかけて持続的に増加していた。さらに、免疫染色にて、心筋組織浸潤免疫細胞においてIRF-5の発現が認められ、特に樹状細胞核内のIRF-5が同定された。心筋症の進展おいてTh17 T細胞が重要な役割を果たしていることが知られており、樹状細胞はTh17活性を制御することが報告されている。本モデルにおいても、ミオシン免疫心筋組織においてIRF-5と共にTh17転写因子の発現が認められた。したがって、IRF-5シグナルの心筋炎後心筋症進展における病原的な役割が推測された。これらの結果に基づいて、現在マウス遺伝子背景をバッククロスしたIRF-5 total 遺伝子欠損マウスおよびcre-loxp systemを用いて、IRF-5 loxpとCD11c creマウスの交配により樹状細胞選択的IRF5遺伝子欠損マウスを作成している。今後はこれらの遺伝子改変マウスを用いて、心筋炎心筋症におけるIRF-5の機能的役割を分子免疫学的および病理形態学的に検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
可能性のある具体的な標的分子が同定されている。すでに遺伝子改変マウス作成のめどが立っており、繁殖を開始している。
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| 今後の研究の推進方策 |
具体的な標的分子が同定し、遺伝子改変マウス作成する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
可能性のある具体的な標的分子が同定されおり、すでに遺伝子改変マウス作成のめどが立っているが、繁殖に時間を要したため、次年度使用額が生じた。
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