| 研究課題/領域番号 |
18K08962
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
石川 栄一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (30510169)
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| 研究分担者 |
松田 真秀 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30614333)
坪井 康次 筑波大学, 医学医療系, 名誉教授 (90188615)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 免疫療法 / PD-L1 / マクロファージ / PI3Kγ阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
人工の神経膠腫幹細胞を用いて、長期の化学療法剤処理によって化学療法耐性幹細胞を得た。オリジナルの幹細胞と化学療法耐性幹細胞を用いて、in vitroとin vivoにおける細胞の特性と、治療による効果を検証した。
In vitroでの解析により、化学療法耐性幹細胞はオリジナルの幹細胞に比べ細胞増殖が遅く、化学療法耐性の一因となる遺伝子の発現が上昇していた。免疫チェックポイント分子のPD-L1のmRNAおよびタンパク質発現は両方の細胞で確認された。また、オリジナルの幹細胞および化学療法耐性幹細胞の両方において、マクロファージの誘導、分化に関する因子の発現が確認され、特に化学療法耐性幹細胞においては細胞性免疫を抑制するIL-10の発現が増加していた。化学療法耐性幹細胞の培養上清は、マウス骨髄細胞由来のマクロファージを免疫抑制性の表現型に誘導することが分かった。
In vivoでの解析により、マウス皮下での腫瘍増殖はin vitroと同様に化学療法耐性幹細胞で遅い傾向があり、抗PD-L1抗体による腫瘍増殖抑制効果が表れやすかった。ただし、治療後経過を診ると後期には腫瘍増殖が起こるため、無治療のコントロールと腫瘍組織像を比較したところ、抗PD-L1抗体治療を行うと極早期の段階から腫瘍中へのマクロファージ浸潤が起こっていることが明らかとなった。そこで、マウス皮下腫瘍モデルに対して抗PD-L1抗体と免疫抑制性マクロファージ阻害剤の併用効果を確かめるため、未治療、抗PD-L1抗体単独、免疫抑制性マクロファージ阻害剤（PI3Kγ阻害剤）単独、併用群の4群に分けて治療を行った。4群の中で併用群は有意（ボンフェローニ補正t検定）に腫瘍増殖抑制効果が確認され、抗PD-L1抗体の投与で起こった治療早期のマクロファージ浸潤が抑えられることが腫瘍組織像の解析で分かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
概要にも記載のとおり、動物実験で得られた成果が、ヒトでも再現されているかどうかを組織検体を使用して検証中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
概要や進捗状況にも記載のとおり、動物実験で得られた成果が、ヒトでも再現されているかどうかを組織検体を使用して検証中である。一部のデータはすでに論文化しているが、免疫療法をおこなった群と行わなかった群においてマクロファージなどの浸潤性と予後との関係に差異があるかをさらに検証中である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVIDなどの影響もあり、遺伝子解析が遅延したため、以降に行っている遺伝子解析用資金や論文作成代として次年度にあてた。
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