| 研究課題/領域番号 |
18K08962
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
石川 栄一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (30510169)
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| 研究分担者 |
松田 真秀 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30614333)
坪井 康次 筑波大学, 医学医療系, 名誉教授 (90188615)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 免疫療法 / PD-L1 / マクロファージ / PI3Kγ阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
膠芽腫の再発や予後に影響を与える因子の探索のため、標準治療後の再発要因を想定して、人工の神経膠腫幹細胞を長期の化学療法剤処理することで化学療法耐性幹細胞株を作製し、細胞の特性の解析およびマウスモデルに対する免疫療法の効果を検証した。化学療法耐性幹細胞は免疫チェックポイント分子のPD-L1を発現しており、これに加えてマクロファージの誘導、分化に関する因子の発現が確認されたことから、膠芽腫標準治療後の再発の一因として治療抵抗性の幹細胞による免疫抑制微小環境の形成が影響していることが明らかとなった。マウス皮下腫瘍モデルに対して抗PD-L1抗体と免疫抑制性マクロファージ阻害剤を併用したところ、免疫療法施行後の早期に起こるマクロファージ浸潤が抑えられることで延命効果が得られた。
ヒト膠芽腫においても、免疫療法後の早期再発組織には浸潤マクロファージが有意に増加しており、再発の一因となっている可能性が示唆された。これらの経験から、膠芽腫再発時には免疫抑制微小環境の形成が重要であることを確信したため、膠芽腫の免疫抑制微小環境における、液性因子、細胞外小胞、腫瘍浸潤免疫抑制細胞（MDSC、M2マクロファージ、Treg、Breg）、免疫チェックポイント分子の情報をまとめ、また、日本及び米国の免疫療法関連臨床試験の情報についても精査し、総説論文を作成した。一方で、免疫抑制微小環境形成には腫瘍組織中の酸素・栄養状態や血管新生因子による免疫抑制細胞への影響が重要であることから、血管新生阻害治療と免疫療法の併用の可能性についても検討して総説論文を作成した。加えて、上記以外の観点において膠芽腫の再発や予後に関連する因子についても付随的研究を行った。
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