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2018 年度 実施状況報告書

膠芽腫の血管co-option・mimicry・低酸素領域の分子機構と標的治療

研究課題

研究課題/領域番号 18K08987
研究機関筑波大学

研究代表者

高野 晋吾  筑波大学, 医学医療系, 教授 (50292553)

研究分担者 加藤 幸成  東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (00571811)
山下 年晴  筑波大学, 医学医療系, 助教 (50400677)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードvasculogenic mimicry / glioblastoma / angiogenesis / chetomin / antiangiogenic therapy
研究実績の概要

【目的】膠芽腫の血管新生抑制の抵抗性の克服には、bevacizumabで抑制できない血管新生の中でasculogenic mimicry: VM)とVascular co-optionの抑制が重要である。今年度はVMの抑制に焦点を絞った。
【対象・方法】ヒト膠芽腫14例のパラフィン切片で、内皮細胞のマーカー(CD34)と基底膜のマーカー(Type IV collagen)で蛍光2重染色し、CD34(-) / collagen(+)の管腔構造(=VM)の頻度をカウントした。
次に、ヒト膠芽腫細胞(U87-MG、LN229)を用い、chetmominの増殖抑制効果をWST assayで、HIF-1α発現をRT-PCR、wesernで、管腔形成能をマトリゲル上での管腔形成能で評価した。最後に、U87-MGのSCIDマウス脳内移植モデルで、chetomin全身投与の効果を評価した。
【結果】膠芽腫におけるVMの頻度:VMは全症例でみられ、平均205個の血管を観察し、VMは平均4.2%にみられた。Chetominは低酸素状態でU87-MGの管腔形成を10nMで70%抑制した。脳内モデルではchetomin投与群(1mg/kg, 2x/week, I.P. for 4 weeks)で腫瘍サイズは非投与群と変わりはなかった。血管密度も違いは無かったが、VM頻度は減少する傾向がみられた。
【結語】VMは膠芽腫血管新生の重要な標的である。Chetominは膠芽腫のHIF-1α発現を抑制するだけでなく、VMを抑制することから、VEGF抑制療法と合わせた治療への応用が期待される。次年度はvascular co-optionに焦点を設けて、組織切片、細胞、動物モデルを使った実験を計画する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りに進んでいる。成果は学会発表を行った。次年度以降の結果と合わせて論文化する。

今後の研究の推進方策

今年度は血管新生抑制療法の抵抗性のもう一つの因子である、vascular co-optionについて、その分子機構を調べ、標的治療を考案する。
膠芽腫腫瘍切片でのco-optionの頻度を評価し、分子機構を確かめるために、血管内皮細胞マーカーと標的分子の蛍光2重染色を行う。組織切片で確かめた分子の抑制を、vitro co-optionのモデルを作成し、確かめる。
最後に動物モデルを用いた分子標的治療を考案する。

次年度使用額が生じた理由

今年度の研究がこれまでの研究室の物品や試薬で行うことができたため。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] 膠芽腫に対する血管新生抑制療法の課題と対処-血管co-optionとmimicry-.2018

    • 著者名/発表者名
      高野晋吾
    • 雑誌名

      Jpn J Neurosurg (Tokyo)

      巻: 27 ページ: 723-735

    • 査読あり
  • [学会発表] 膠芽腫血管新生抑制の標的としての血管mimicry.2018

    • 著者名/発表者名
      高野晋吾、石川栄一、松田真秀、杉井成志、鶴淵隆夫、坂本規影、阿久津博義、松村 明
    • 学会等名
      第36回日本脳腫瘍病理学会
  • [学会発表] 膠芽腫血管新生抑制の抵抗性因子:血管co-optionとmimicry2018

    • 著者名/発表者名
      高野晋吾、石川栄一、松田真秀、杉井成志、鶴淵隆夫、坂本規影、阿久津博義、松村 明.
    • 学会等名
      第77回日本脳神経外科総会
  • [学会発表] Chetominの膠芽腫血管新生抑制効果2018

    • 著者名/発表者名
      高野晋吾、石川栄一、松田真秀、杉井成志、松村明.
    • 学会等名
      第36回日本脳腫瘍学会

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公開日: 2019-12-27  

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