| 研究課題/領域番号 |
18K08994
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
細田 弘吉 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (90403261)
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| 研究分担者 |
篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (10379399)
甲村 英二 神戸大学, 医学研究科, 名誉教授 (30225388)
篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 脳虚血 / メタボロミクス / ペントースリン酸 / 熱ショックタンパク質 / NADPH |
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| 研究実績の概要 |
ラットの脳虚血再灌流時の脳組織代謝メタボローム解析を行いパスウェイ分析を行ったところ，ペントースリン酸経路（PPP）が最も強く再灌流と関連していることをを見出した．またマイクロアレイ解析によりMAPKシグナル経路の転写増加を見出した．このMAPKシグナル経路中6番目に亢進しているheat shock protein 27 (HSP27)はPPPの律速酵素 G6PDの活性を上昇させ，G6PDはNADPHを産生し還元型グルタチオンの再生産を促進，抗酸化状態を維持する．これはメタボローム解析でのPPP亢進所見と合致する．HSP27はAtaxia telangiectasia mutated kinase (ATMK)の下流でリン酸化される．そこで，虚血再灌流障害の際にもこれらの機構が働くと言う仮説を立て，ラット脳虚血再灌流モデルで検討してみると，HSP27リン酸化は亢進し，G6PD活性は増大し，NADPHは増加していた．また，ATMKを阻害するとHSP27のリン酸化とG6PD活性亢進が阻害されること，蛋白のカルボニル化（酸化ストレスの指標）が増大すること，脳梗塞の体積が有意に増大することが確認され，我々の仮説が確認された．
以上の結果より，逆にHSP27を誘導すれば虚血再灌流障害に対する保護作用を示すとの仮説を立て検討した．HSP27誘導作用を有するGeranylgeranylacetone (GGA)をratの脳室に投与した所，HSP27とそのリン酸化やG6PD酵素活性は虚血再灌流によりコントロールよりも増加したが，GGAの投与により，さらに有意に増加した．また，虚血再灌流により増加したカルボニル化蛋白はGGAの投与により有意に減少した．さらに，GGAの投与により虚血再灌流後脳梗塞のサイズは有意に減少した．以上の結果より，GGAは，HSPのリン酸化を増加することでG6PDを活性化し，抗酸化作用を増強することで再灌流障害を軽減する効果を有すると考えられる．以上の結果をまとめて発表した．
また，小胞体ストレスと頚動脈プラークの関連性にも着目し，その関連を探る研究を発表した．
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