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2018 年度 実施状況報告書

脳腫瘍における免疫チェックポイントを標的としたがん細胞リプログラミングの基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 18K09001
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

高島 康郎  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50621083)

研究分担者 山中 龍也  京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20323991)
川口 淳  佐賀大学, 医学部, 教授 (60389319)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード膠芽腫 / 多変量解析 / 中枢神経系原発リンパ腫 / エクソーム解析 / PD-1 / がん細胞リプログラミング / マイクロRNA / 分子標的治療薬
研究実績の概要

現在行われている標準的ながん治療として,放射線治療,化学療法,外科治療などがあるが,近年,免疫細胞ががん細胞を攻撃するメカニズム,およびがん細胞が免疫細胞からの攻撃を回避するメカニズム(がん免疫寛容)が明らかにされたことから,がん免疫療法が着目されている.その中心的な分子メカニズムであるがん免疫チェックポイントを治療標的とすることで,新たながん治療戦略が見つかる可能性がある.
(1) 571症例の膠芽腫の解析において,多変量解析によりヘルパーT細胞と免疫チェックポイントに関連する遺伝子の発現量から予後予測式を構築し,両者をスコア化してそれらのバランスを評価したところ,Th-2Low/PD-1Low あるいはTh-2Low/PD-L2Lowの患者群は比較的予後良好であることがわかった.(2) 27症例の中枢神経系原発リンパ腫におけるエクソーム解析において,PIM1, MYD88, CD79B, DST, IRF4, ERBB3, MYH11, DCC, KMT2Dのエクソン領域に高頻度の変異が検出され,KMT2A, AR, NSD1, EPHA3, MYH11, NTRK1, UBR5にエクソン変異をもつ患者群は予後不良であった.また,遺伝子コピー数の解析から,RAS, MAPK, PI3K, AKT, mTOR, MYCのいずれかのコピー数増加とFAS, PTEN, FOXO1, TP53のいずれかのコピー数減少が同時に検出された患者群は予後不良であった.(3) 27症例の中枢神経系原発リンパ腫におけるマイクロRNAの発現解析を行い,多変量解析により候補マイクロRNAを絞り込み,miR-30d, miR-93, miR-181bで構成される予後予測式を構築した.この予後予測式によって得られるスコアが高い患者群は予後不良であった.(4) その他として,メソトレキセート耐性中枢神経系原発リンパ腫細胞株において,メソトレキセートとその他の分子標的治療薬の相乗効果を検討した結果,ボルテゾミブを併用したとき,メソトレキセート感受性が上がることがわかった.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成30年度の実験計画に沿って,膠芽腫並びに中枢神経系原発リンパ腫患者から得られた検体のゲノム解析,遺伝子発現解析,マイクロRNAの発現解析などを行った.その結果,膠芽腫において,ヘルパーT細胞と免疫チェックポイント遺伝子PD-1, PD-L2の発現バランスにより予後予測が可能であることがわかった.また,中枢神経系原発リンパ腫において,診断マーカーあるいは予後マーカーとなりうる遺伝子エクソン変異候補が同定され,予後に関連する細胞内シグナル経路の候補が絞り込めた.さらに,中枢神経系原発リンパ腫において,わずか3つのマイクロRNAで構築された簡単な数式により,患者の予後を予測出来る可能性が示された.

今後の研究の推進方策

平成31年度の実験計画に沿って,新規診断マーカー・予後マーカー,並びにがん細胞リプログラミング誘導因子の候補の選定を引き続き行う.中枢神経系原発リンパ腫の解析については症例数を増やす.また,Chinese Glioma Genome Atlas (CGGA),The Cancer Genome Atlas (TCGA),Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)などのデータベースを活用して,解析結果の妥当性を検討する.さらに,がん細胞リプログラミングを誘導するための候補遺伝子のプロモーター領域の解析などを行い,遺伝子を細胞に導入した後のサイレンシングなどの可能性を検討する.また,メソトレキセート耐性中枢神経系原発リンパ腫細胞株は,予後不良の中枢神経系原発リンパ腫もしくは再発性の中枢神経系リンパ腫のモデルとなりうることから,in vitroの実験において活用する.

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Cell-type specific sensitivity of bortezomib in the methotrexate-resistant primary central nervous system lymphoma cells2019

    • 著者名/発表者名
      Hayano Azusa、Takashima Yasuo、Yamanaka Ryuya
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: April ページ: Accept

    • DOI

      10.1007/s10147-019-01451-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MicroRNA signature constituted of miR-30d, miR-93, and miR-181b is a promising prognostic marker in primary central nervous system lymphoma2019

    • 著者名/発表者名
      Takashima Yasuo、Kawaguchi Atsushi、Iwadate Yasuo、Hondoh Hiroaki、Fukai Junya、Kajiwara Koji、Hayano Azusa、Yamanaka Ryuya
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 14 ページ: e0210400

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0210400

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prolonged inhibition of hepatocellular carcinoma cell proliferation by combinatorial expression of defined transcription factors2018

    • 著者名/発表者名
      Takashima Yasuo、Horisawa Kenichi、Udono Miyako、Ohkawa Yasuyuki、Suzuki Atsushi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 ページ: 3543~3553

    • DOI

      10.1111/cas.13798

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The expression of PD-1 ligands and IDO1 by macrophage/microglia in primary central nervous system lymphoma2018

    • 著者名/発表者名
      Miyasato Yuko、Takashima Yasuo、Takeya Hiroto、Yano Hiromu、Hayano Azusa、Nakagawa Takenobu、Makino Keishi、Takeya Motohiro、Yamanaka Ryuya、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical and Experimental Hematopathology

      巻: 58 ページ: 95~101

    • DOI

      doi: 10.3960/jslrt.18001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Target amplicon exome-sequencing identifies promising diagnosis and prognostic markers involved in RTK-RAS and PI3K-AKT signaling as central oncopathways in primary central nervous system lymphoma2018

    • 著者名/発表者名
      Takashima Yasuo、Sasaki Yasushi、Hayano Azusa、Homma Jumpei、Fukai Junya、Iwadate Yasuo、Kajiwara Koji、Ishizawa Shin、Hondoh Hiroaki、Tokino Takashi、Yamanaka Ryuya
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 27471~27486

    • DOI

      10.18632/oncotarget.25463

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correlation between lower balance of Th2 helper T-cells and expression of PD-L1/PD-1 axis genes enables prognostic prediction in patients with glioblastoma2018

    • 著者名/発表者名
      Takashima Yasuo、Kawaguchi Atsushi、Kanayama Tomohiko、Hayano Azusa、Yamanaka Ryuya
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 19065~19078

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24897

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Identification of molecular marker candidate by Ion Reporter exome sequencing in primary central nervous system lymphoma2018

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Takashima, Yasushi Sasaki, Azusa Hayano, Jumpei Homma, Junya Fukai, Yasuo Iwadate, Koji Kajiwara, Shin Ishizawa, Hiroaki Hondoh, Takashi Tokino, Ryuya Yamanaka
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Establishment of methotrexate-resistant primary central nervous system lymphoma cell lines and sensitivity to bortezomib2018

    • 著者名/発表者名
      Azusa Hayano, Yasuo Takashima and Ryuya Yamanaka
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Expression analysis of N-oligosaccharides of glycoproteins in methotrexate-resistant central nervous system lymphoma cell lines2018

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Takashima, Takeshi Yoshimura, Yuichiro Kano, Azusa Hayano, Hiroaki Hondoh, Kazuhiro Ikenaka, Ryuya Yamanaka
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会

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公開日: 2019-12-27  

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