神経膠腫アルキル化剤治療後の高度点変異誘導機序解明による個別化療法の開発

2020 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09004
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 野口 明男 杏林大学, 医学部, 准教授 (30311971)
• 研究分担者: 永根 基雄 杏林大学, 医学部, 教授 (60327468)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 神経膠腫 / 遺伝子異常 / 高度点変異誘導 / アルキル化剤 / 薬剤耐性 / 個別化治療

研究成果の概要

神経膠腫に対するテモゾロミド（TMZ）とACNUによるhypermutator（HM）形質発生度及びその分子機序の解析を目的とした。ヒトグリオーマ細胞株U251及びLNZ308、MGMT強制発現株に加え、薬剤を低濃度、長期間暴露し、生存した耐性株を樹立した。親株及び耐性株においてimmunoblot解析で耐性株ではMGMT発現の誘導が認められたが、ミスマッチ修復（MMR）関連タンパク（MSH2, MSH6, MLH1, PMS2）の発現は著変がみられなかった。MLPA法及びがん遺伝子パネル検査でも親株・耐性株に遺伝子変異の変化は検出できず、今回の解析ではTMZとHMの機序解明には至らなかった。

自由記述の分野

悪性脳腫瘍

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、TMZ及びACNUなどの薬剤による神経膠腫細胞におけるhypermutator形質の発生度や分子機序を解析し、薬剤の種類や腫瘍細胞の背景形質や遺伝子異常のパターンによる相違を明らかにすることで、TMZ治療におけるhypermutator化の危険因子を探索し、TMZ治療の良好な対象群を解明することを目的とした。今回の一連の実験では薬剤耐性獲得とhypermutationの一義的な関連は検証できず、IDH変異の有無を考慮に入れるなど別角度での実験系構築が必要であることが示唆された。本機序が明らかとなれば、神経膠腫治療に新たな指標が導入され、治療向上に寄与することが期待される。