もやもや病類縁頭蓋内血管狭窄の網羅的遺伝子解析による発現機序の同定

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09008
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 村井 保夫 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30287750)
• 研究分担者: 渡邉 淳 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (10307952) ; 亦野 文宏 日本医科大学, 医学部, 助教 (70557511)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: もやもや病 / 内頸動脈 / 動脈瘤 / 遺伝子変異

研究実績の概要

(1)類もやもや病ともやもや病の定義におけるRNF213多型の役割：類もやもや病（QMMD）は、もやもや病（MMD）にさらに基礎疾患を併発したものである。ring finger protein 213（RNF213）c.14576G>A変異はアジア人集団においてMMDと高い相関があるが，QMMDとの関連は不明である。そこで、本研究で著者らは、QMMDの遺伝子診断と分類におけるRNF213 c.14576G>A変異について検討した。MMD患者76名とQMMD患者10名を対象に、RNF213 c.14576G>Aの有病率を調査した。両群間に年齢、性別、家族歴、発症様式に有意差はなかった。QMMDの基礎疾患は、甲状腺機能亢進症（n=6）、神経線維腫症1型（n=2）、シェーグレン症候群（n=1）および髄膜炎（n=1）であった。RNF213 c.14576G>A変異は、MMD患者64人（84.2%）とQMMD患者8人（80%）に認められ、変異頻度にコホート間の有意差は認められなかった。QMMDには、血管の異常が基礎疾患に関連している場合と、MMDに無関係の基礎疾患が偶然に合併している場合の2つの形態がある。RNF213 c.14576G>A変異の有無は、これらの病型の鑑別に有用であることが示唆された
(2) RNF213 c.14576G>Aは頭蓋内内頸動脈嚢状動脈瘤と関連：本邦でのRNF213と脳動脈瘤（AN）の研究は、両者の関係を明らかにしなかったため、本研究ではICA嚢状動脈瘤（ICA-AN）に限定しRNF213の関係について検討した。RNF213はICA-AN患者の12.2％、ICS患者の13.6％で検出された。ICA-AN患者とICS患者ではRNF213変異の発現リスクは同等（オッズ比、0.884；95％信頼区間、0.199-3.91；p＝0.871）。
(3)Ring finger protein 213 c.14576G>A変異は内頚動脈形成不全に関与しない：ICA系の先天性閉塞性病変におけるRNF213変異の頻度を評価した。RNF213 c.14576G > Aはすべての患者に見られなかった。
(4)多発性内分泌腫瘍2A型に合併したもやもや症候群の意義：もやもや症候群を合併したMEN2Aの遺伝子解析結果はRNF213のヘテロ接合型であった。

研究成果

• [雑誌論文] RNF213 c.14576G>A Is Associated with Intracranial Internal Carotid Artery Saccular Aneurysms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murai Y(1), Ishisaka E(1), Watanabe A(2)(3), Sekine T(4), Shirokane K(1), Matano F(1), Nakae R(5), Tamaki T(6), Koketsu K(1), Morita A(1).
  • 雑誌名: Genes (Basel). 巻: 23 ページ: 1468
  • DOI: 10.3390/genes12101468
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ring finger protein 213 c.14576G>A mutation is not involved in internal carotid artery and middle cerebral artery dysplasia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murai Y(1), Ishisaka E(2), Watanabe A(3)(4), Sekine T(5), Shirokane K(2), Matano F(2), Nakae R(6), Tamaki T(7), Koketsu K(2), Morita A(2).
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 22163
  • DOI: 10.1038/s41598-021-01623-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Moyamoya Syndrome Associated With Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matano F(1), Murai Y(1), Watanabe A(2), Shirokane K(1), Igarashi
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 12 ページ: 703410
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.703410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of RNF213 polymorphism in defining quasi-moyamoya disease and definitive moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishisaka E(1), Watanabe A(2)(3), Murai Y(1), Shirokane K(4), Matano F(1), Tsukiyama A(1), Baba E(1), Nakagawa S(1), Tamaki T(4), Mizunari T(5), Tanikawa R(6), Morita A(1).
  • 雑誌名: Neurosurg Focus. 巻: 51 ページ: E2
  • DOI: 10.3171/2021.5.FOCUS21182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 内頸動脈および中大脳動脈形成異常とRNF213変異の関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾関 友博:] 村井 保夫:1, 石坂 栄太郎:2, 関根 鉄朗:3, 白銀 一貴:1, 亦野 文宏:1, 中江 竜太:4, 纐纈 健太:5, 玉置 智規:6, 水成 隆之:5, 森田 明夫:1
  • 学会等名: Stroke 2022
• [学会発表] RNF213 mutation is not involved in internal carotid artery and middle cerebral artery dysplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾関 友博:] 村井 保夫:1, 石坂 栄太郎:2, 関根 鉄朗:3, 白銀 一貴:1, 亦野 文宏:1, 中江 竜太:4, 纐纈 健太:5, 玉置 智規:6, 水成 隆之:5, 森田 明夫:1
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会学術総会
• [学会発表] もやもや病関連遺伝子変異 RNF213（c.14576G>A） の頭蓋内内頸動脈嚢状動脈瘤における検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村井保夫1,石坂栄太郎2,渡邉 淳3,4,白銀一貴5,亦野文宏1,纐纈健太6,玉置智規5,水成隆之6,森田明夫1
  • 学会等名: 日本医科大学医学会総会