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2018 年度 実施状況報告書

R-spondin2を通じた変形性関節症の分子機構の解明とその治療薬の応用開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K09062
研究機関名古屋大学

研究代表者

竹上 靖彦  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50755345)

研究分担者 関 泰輔  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20528822)
宮本 健太郎  名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (50789899)
樋口 善俊  名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80792738) [辞退]
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードRspo2 / 軟骨 / 変形性関節症 / ドラッグリポジショニング
研究実績の概要

ドラッグ・リポジショニングの手法を用い、抗うつ薬の一つであるMianserinが軟骨分化におけるRspo2の働きを抑制することを同定した。軟骨細胞を用い、Rspo2による軟骨細胞の増殖分化がMianserinを投与することでその軟骨分化マーカーが制御されることが判明した。ついで、ラットによる内側半月板切除モデルを作成し、Mianserinの関節内投与を行った。投与後8週で膝関節サンプルを採取し、組織学的な検討を行ったところMianserinを投与した群はコントロール群と比較してModified Mankin scoreによるスコアリングによって組織学的にOAの進行が抑制されることが明らかとなった。ただしその抑制効果は有意差をもって示される程度ではなかった。
続いてMianserinがOAを抑制するメカニズムについて明らかとすることとした。まず、人工関節手術からOA細胞を単離し、Mianserin処理を行うとMianserin投与によってβcateninの核内移行が抑制されることがわかった。続いてMianserinがRspo2の働きを抑制するメカニズムについての検討を行った。軟骨細胞の増殖分化のモデル細胞であるATDC5において、MianserinはRspo2によって誘導されるβCateninの蓄積と、Lrp6のリン酸化を抑制することがわかった。また免疫沈降法を行うことで、このメカニズムにはRspo2のレセプターであるLgr5をMianserinが抑制することで起こることが判明した。
またヒト関節液細胞を採取し、ELISAによる解析を行ったところ変形性関節症の進行に先行してRspo2の発現量が増加することも判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞を用いた実験において、Rspo2が変形性関節症の病態にどのように関わっているかを明らかにすることができた。ただし、動物実験では十分にOA抑制の結果をえることができたとは言い難い。ただし今後実験をすすめることによって十分な結果がえられると予想され、当初の計画通り実験が進捗している。

今後の研究の推進方策

Mianserinの投与量について適切な投与量の検討が行えていないためこの検討を行う必要がある。また昨今抗うつ薬と変形性関節症の疼痛との関連が指摘されている。Mianserinが変形性関節症の疼痛軽減に与える影響についても動物モデルを作成し検討を行いたい。

次年度使用額が生じた理由

実験が順調に推移し、当初予想されていた細胞実験が予想より速やかに終了した。しかしながら今後動物実験によって薬物の至適投与量、疼痛への効果をみるための新規動物実験を行うために薬剤の購入、動物実験に係る諸経費を使用する必要があるため次年度使用額が生じた。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Mianserin suppresses R-spondin 2-induced activation of Wnt/β-catenin signaling in chondrocytes and prevents cartilage degradation in a rat model of osteoarthritis2019

    • 著者名/発表者名
      Okura Toshiaki、Ohkawara Bisei、Takegami Yasuhiko、Ito Mikako、Masuda Akio、Seki Taisuke、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: 2808

    • DOI

      10.1038/s41598-019-39393-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Patient-reported outcomes in patients who undergo total hip arthroplasty after periacetabular osteotomy2018

    • 著者名/発表者名
      Osawa Yusuke、Hasegawa Yukiharu、Seki Taisuke、Takegami Yasuhiko、Amano Takafumi、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      Journal of Orthopaedic Science

      巻: 23 ページ: 346~349

    • DOI

      10.1016/j.jos.2017.11.001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Preoperative Canal Bone Ratio is Related to High-Degree Stress Shielding: A Minimum 5-Year Follow-Up Study of a Proximally Hydroxyapatite-Coated Straight Tapered Titanium Femoral Component2018

    • 著者名/発表者名
      Kusano Taiki、Seki Taisuke、Higuchi Yoshitoshi、Takegami Yasuhiko、Osawa Yusuke、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      The Journal of Arthroplasty

      巻: 33 ページ: 1764~1769

    • DOI

      10.1016/j.arth.2017.12.019

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Do femoral head collapse and the contralateral condition affect patient-reported quality of life and referral pain in patients with osteonecrosis of the femoral head?2018

    • 著者名/発表者名
      Osawa Yusuke、Seki Taisuke、Takegami Yasuhiko、Kasai Takehiro、Higuchi Yoshitoshi、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      International Orthopaedics

      巻: 42 ページ: 1463~1468

    • DOI

      10.1007/s00264-018-3867-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 32-mm ceramic-on-ceramic total hip arthroplasty versus 28-mm ceramic bearings: 5- to 15-year follow-up study2018

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Yoshitoshi、Seki Taisuke、Hasegawa Yukiharu、Takegami Yasuhiko、Morita Daigo、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      HIP International

      巻: 29 ページ: 65~71

    • DOI

      10.1177/1120700018760971

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The influence of early radiolucent lines appearing on femoral head penetration into HXLPE cemented sockets2018

    • 著者名/発表者名
      Morita Daigo、Seki Taisuke、Higuchi Yoshitoshi、Takegami Yasuhiko、Amano Takafumi、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      HIP International

      巻: 28 ページ: 369~374

    • DOI

      10.1177/1120700018754308

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cementless total hip arthroplasty for osteonecrosis and osteoarthritis produce similar results at ten?years follow-up when matched for age and gender2018

    • 著者名/発表者名
      Osawa Yusuke、Seki Taisuke、Takegami Yasuhiko、Kusano Taiki、Makida Kazuya、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      International Orthopaedics

      巻: 42 ページ: 1683~1688

    • DOI

      10.1007/s00264-018-3987-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison of cementless total hip arthroplasty survivorship between metal-on-highly cross-linked polyethylene and ceramic on ceramic bearings: A case control study with a 5-9-year follow-up2018

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Yoshitoshi、Seki Taisuke、Hasegawa Yukiharu、Morita Daigo、Komatsu Daigo、Takegami Yasuhiko、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      Orthopaedics & Traumatology: Surgery & Research

      巻: 104 ページ: 663~669

    • DOI

      10.1016/j.otsr.2018.04.016

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Possible New Radiographic Predictor of Progression of Osteoarthritis in Developmental Dysplasia of the Hip2018

    • 著者名/発表者名
      Morita Daigo、Hasegawa Yukiharu、Seki Taisuke、Amano Takafumi、Takegami Yasuhiko、Kasai Takehiro、Higuchi Yoshitoshi、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      Clinical Orthopaedics and Related Research

      巻: 476 ページ: 2157~2166

    • DOI

      10.1097/CORR.0000000000000458

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Same survival but higher rate of osteolysis for metal-on-metal Ultamet versus ceramic-on-ceramic in patients undergoing primary total hip arthroplasty after 8 years of follow-up2018

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Yoshitoshi、Seki Taisuke、Takegami Yasuhiko、Komatsu Daigo、Morita Daigo、Ishiguro Naoki
    • 雑誌名

      Orthopaedics & Traumatology: Surgery & Research

      巻: 104 ページ: 1155~1161

    • DOI

      10.1016/j.otsr.2018.08.005

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Wnt/Beta-catenin Signaling as one of the Therapeutic Targets in Osteoarthritis2018

    • 著者名/発表者名
      Takegami Yasuhiko,Ohkawara Bisei
    • 雑誌名

      Nov Tech Arthritis Bone Res

      巻: 2 ページ: 1-3

    • DOI

      10.19080/NTAB.2017.02.555590

    • オープンアクセス
  • [学会発表] "THE ASSOCIATIONS BETWEEN CIRCULATING MICRORNAS AND OSTEOARTHRITIS OF THE KNEE IN COMMUNITY-DWELLING PEOPLE: YAKUMO STUDY,"2019

    • 著者名/発表者名
      Takegami Yasuhiko
    • 学会等名
      OARSI World Congress on Osteoarthritis
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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