体軸性脊椎関節炎に対する新規治療法の開発及び本邦での疾患関連遺伝子検索

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09103
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 冨田 哲也 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (30283766)
• 研究分担者: 中神 啓徳 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369) ; 二井 数馬 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30588380) [辞退] ; 吉川 秀樹 大阪大学, 医学系研究科, 理事・副学長 (60191558) ; 岡田 随象 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70727411) ; 玉城 雅史 大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 助教 (90837535)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 強直性脊椎炎 / HLA B-27 / IL-17A / ワクチン療法 / 脊椎関節炎

研究実績の概要

脊椎関節炎の一つである強直性脊椎炎(Ankylosing spondylitis; AS)は、10代～30代の若年者に発症する原因不明で、体軸関節である脊椎・仙腸関節を中心に慢性進行性の炎症を生じる疾患であり、進行期には脊椎のみならず四肢関節の骨性強直や関節破壊により重度の身体障害を引き起こす疾患である。その病状経過は進行性であり、発症後は生涯にわたり疼痛と機能障害が持続し、患者本人のみならず家族の物理的、経済的、精神的負担は多大である。IL-17Aは、主にヘルパーT（Th）17細胞から産生されIL-17受容体に結合し作用し、IL-17A受容体は上皮細胞（ケラチノサイトなど）、樹状細胞、マクロファージ、線維芽細胞、骨芽細胞及び内皮細胞を含む種々の細胞に発現している。抗IL-17A治療は複数製剤が強直性脊椎炎にたいして治験が実施され、その一部はすでに強直性脊椎炎に対しても承認された。我々はインターロイキン（IL）-17Aを標的とした治療ワクチンを開発し、抗IL-17A抗体を効率に誘導できるワクチン設計を行った。これは従来の感染症・癌ワクチンとは異なり細胞障害性免疫を回避しながら液性免疫を主体に活性化して抗体産生を誘導するものである。
長期的・継続的に治療が必要である脊椎関節炎に対するIL-17Aワクチンの有用性を検証するため、ヒトHLA-B27過剰発現ラットを用い疾患モデルを確立し、探索的な薬効評価を行ったところ、関節炎および脊椎炎の治療効果を認めた。臨床スコア、画像評価、病理学的評価においてIL-17Aワクチン投与群でコントロール群に比較し、有意に関節破壊抑制効果が認められた。またラットにおいてIL-17Aワクチン投与によるIL-17A抗体産生も確認できた。安全性においては主要臓器に明らかな病理的変化は認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

疾患モデルでの脊椎関節炎の再現が確認でき、IL-17Aワクチン投与にてIL-17A抗体価の上昇および関節破壊抑制効果が確認できている。今後治療機序の解明を進めていく予定である。治療効果が明らかに確認できており、おおむね順調に進行していると考えられる。

今後の研究の推進方策

IL-17Aワクチン投与による抗体価の持続期間や抗体価レベルの調整が可能かどうかの検討を行う。また現在用いている疾患モデルでは脊椎関節炎発症まで長時間を必要とするため、実験期間の短縮を目的としてより早期に関節炎発症を誘発できるモデルの確立を行う。そのうえでIL-17A抗体による関節炎破壊抑制機序の解明を行う。

次年度使用額が生じた理由

当初予算より経費節約が出来たため。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Patients with Spondyloarthritis in Japan in Comparison with Other Regions of the World. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Yoshida K, Ichikawa N, Inoue H, Kaneko Y, Kawasaki T, Matsui K, Morita M, Suda M, Tada K, Takizawa N, Tamura N, Taniguchi A, Taniguchi Y, Tsuji S, Haji Y, Rokutanda R, Yanaoka H, Cheung PP, Gu J, Kim TH, Luo SF, Okada M, López Medina C, Molto A, Dougados M, Kobayashi S, van der Heijde D, Tomita T.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 46 ページ: 896-903
  • DOI: 10.3899/jrheum.180412.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] xekizumab, an interleukin-17A antagonist in the treatment of ankylosing spondylitis or radiographic axial spondyloarthritis in patients previously untreated with biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (COAST-V): 16 week results of a phase 3 randomised, double-blind, active-controlled and placebo-controlled trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: van der Heijde D, Cheng-Chung Wei J, Dougados M, Mease P, Deodhar A, Maksymowych WP, Van den Bosch F, Sieper J, Tomita T, Landewé R, Zhao F, Krishnan E, Adams DH, Pangallo B, Carlier H; COAST-V study group.
  • 雑誌名: Lancet 巻: 392 ページ: 2441-2451
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31946-9.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Confirmation of HLA-B27 Transgenic Rats as a spondyloarthritis model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Tomita, Hiroki Hayashi, Sun Jiao, Hironori Nakagami
  • 学会等名: 26th annual meeting European Orthopaedic Reseach Society