免疫チェックポイント阻害剤の奏効予測バイオマーカー探索に向けた複合的アプローチ

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09133
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 加藤 大悟 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70648021)
• 研究分担者: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642) ; 植村 元秀 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40631015) ; 朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 上級研究員 (80227644)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害剤 / バイオマーカー

研究実績の概要

1.T細胞受容体（T cell receptor, TCR）シーケンスによる末梢血および腫瘍組織中T細胞に対するTCRレパトア解析
進行性腎細胞癌に対してニボルマブを投与した患者25名において、投与前、投与1・3・6ヶ月後の末梢血Peripheral Blood Mononuclear Cells（PBMCs）および一部の症例では投与前腫瘍組織に対して、TCRレパトア解析を行った。その結果奏効例では、治療開始1ヶ月後、3ヶ月後にDiversity Index（DI, T細胞の多様性を示す指標）が有意に低下し（P = 0.034, P < 0.01）、特定のT細胞クローンが末梢血中で増加していた。またDIが低下した群では、増加群と比較し有意に無増悪生存期間が延長した（P = 0.026）。さらに奏効群では治療1ヶ月後、3ヶ月後に高頻度（0.01%以上）のT細胞クローンが末梢血中で有意に増加し、その一部は投与前腫瘍組織中にも存在した。以上から奏効例では、治療後早期に特定のT細胞クローンが末梢血中で増加し、腫瘍抗原特異的T細胞として全身循環し得ることが示された。

2.末梢血T細胞由来エクソソームに対するプロテオーム解析によるT細胞表現型解析
健常人10人のPBMCsよりフローサイトメトリー法にてCD4+、CD8+、CD4+CD25+T細胞をソーティングした。各分画よりタンパクを抽出し、TMTラベル化液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析法(LC-MS/MS法)による網羅的プロテオーム解析を行った。さらに進行性腎癌患者に対して各分画に対するプロテオーム解析を行い、健常人と比較して有意に増減する候補タンパク50個を選出した。現在進行性腎細胞癌に対してニボルマブを投与された患者25名の末梢血PBMCsよりタンパクを抽出し、先述の候補タンパクの定量分析を行い、解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral T cell receptor repertoire features predict durable responses to anti-PD-1 inhibitor monotherapy in advanced renal cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kiyotani K, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya Y, Wang C, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 10(1) ページ: 1862948
  • DOI: 10.1080/2162402X.2020.1862948
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Potential Mechanism of Anticancer Immune Response Coincident With Immune-related Adverse Events in Patients With Renal Cell Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya YU, Wang C, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Kawasaki K, Morii E, Gotoh K, Eguchi H, Kiyotani K, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Anticancer research 巻: 40(9) ページ: 4875-4883
  • DOI: 10.21873/anticanres.14490
  • 査読あり
• [学会発表] 進行性腎細胞癌における免疫チェックポイント阻害剤早期奏効予測のための血液バイオマーカーの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、冨山栄輔、洪陽子、松下慎、中野剛佑、林裕次郎、波多野浩士、河嶋厚成、氏家剛、藤田和利、清谷一馬、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第23回日本免疫治療学会
• [学会発表] Elucidation of early predictive biomarker in urological cancer patients with immune checkpoint inhibitors using T cell receptor sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、冨山栄輔、洪陽子、松下慎、中野剛佑、林裕次郎、波多野浩士、河嶋厚成、氏家剛、藤田和利、清谷一馬、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] T cell receptor sequencing predict early response for immune-check point inhibitors in urological cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Taigo Kato, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Makoto Matsusita, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Kazutoshi Fujita, Kazuma Kiyotani, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] Elucidation of early predictive biomarker in urological cancer patients with immune checkpoint inhibitors using T cell receptor sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Taigo Kato, Kazuma Kiyotani, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Makoto Matsusita, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Kazutoshi Fujita, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会
• [学会発表] T細胞受容体レパトア解析を用いた免疫チェックポイント阻害剤早期奏効予測バイオマーカーの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、冨山栄輔、洪陽子、松下慎、中野剛佑、林裕次郎、波多野浩士、河嶋厚成、氏家剛、藤田和利、清谷一馬、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] Identification of early predictive biomarker for immune checkpoint inhibitors by T cell receptor repertoire analysis in advanced kidney cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Taigo Kato, Kazuma Kiyotani, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Makoto Matsusita, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Kazutoshi Fujita, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: American Urological Association Annual Conference 2020
  • 国際学会