| 研究課題/領域番号 |
18K09137
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
三浦 徳宣 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (80554427)
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| 研究分担者 |
雑賀 隆史 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (10314676)
東山 繁樹 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (60202272)
菊川 忠彦 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (70444734)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 前立腺癌 / PSMA / CUL3 |
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| 研究実績の概要 |
前立腺特異的幕抗原(prostate specific membrane antigen; PSMA)は、前立腺癌マーカーとしては確立されているものの、その分子機能や前立腺癌組織形成における機能は殆ど不明である。過去の報告では、前立腺癌周囲の腫瘍血管ではPSMAは検出されないとされていたが、自施設での前立腺癌手術標本を用いて、前立腺腫瘍周囲の腫瘍血管でのPSMAの発現をCD31との蛍光2重染色法にて検出したところ、一定の症例で前立腺腫瘍血管でのPSMAの発現を確認できた。このことから、前立腺癌でも他の固形腫瘍同様、PSMAが腫瘍血管新生に重要であると考えられた。
我々は、前立腺癌の放出するなんらかの因子が、周囲の血管をPSMA陽性に転換し、腫瘍血管に形質転換していると仮説を立て、実験を行った。各種前立腺癌細胞株におけるPSMAの発現を制御するCUL3の基質認識受容体BTBPを同定するために、183種類のBTBPに対するsiRNAスクリーニングを実施した。その結果、その発現抑制によってPSMAのタンパク質発現が上昇するBTBP遺伝子を複数同定した。当該BTBP遺伝子の中には前立腺癌細胞の増殖に必須である遺伝子が存在していた。更に、前立腺癌細胞におけるPSMAの機能解析の一つのリードアウトとして、血管内皮細胞と前立腺癌細胞の相互作用解析を行った。その結果、前立腺癌細胞の培養上清にHUVECをPSMA陽性に形質変化させる活性を見出した。さらに、PSMA陽性となったHUVECはtube formationが亢進することを見出した。この10,000g pellet成分には、血管新生に重要とされる増殖因子Xが含まれていることが質量分析で判明し、PSMA陽性vesicleに内包された増殖因子Xが本現象のキーファクターであると考えている。今後、これらの分子機構解明に向けて研究を進めていく。
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