常染色体優性多発性嚢胞腎の全ゲノムシークエンスの研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09151
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 堀江 重郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40190243)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ADPKD / 常染色体優性多発性嚢胞腎 / 遺伝子解析

研究実績の概要

多発性嚢胞腎は、平成27年1月1日に施行された「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）に定められた遺伝性疾患（指定難病 67）であり、両側の腎臓に嚢胞が無数に生じる疾患である。ADPKDの病態を引き起こす遺伝子として代表的なものがPKD1、PKD2の２つあり、各々蛋白としてPolycystin1（PC1）とPolycystin2（PC2）をコードしている。ADPKD患者の約85％がPKD1の遺伝子変異が原因で、残り約15％はPKD2遺伝子変異が原因とされている。ADPKDで病的変異を持つ患者のうち、PKD1遺伝子に変異を有する患者はPKD2より一般に臨床症状が重いとされる。しかしながら日本人を対象としたPKD1とPKD2の遺伝子変異とその臨床的重要性に関するデータベースは未だ構築されていない。本邦ではまだADPKDの遺伝子診断は一般化されていない。その要因の一つとして、主たる原因遺伝子であるPKD1遺伝子のExonが44個と多数であり、タンパク質をコードされている領域だけでも14 kbpと非常に長く、また極めて相同性の高い偽遺伝子が6個存在するため、長鎖PCRを行ってPKD1遺伝子特異的断片を増幅してから遺伝子解析を行う必要があるなどその操作が煩雑であったことが挙げられる。本研究は、常染色体優性多発性嚢胞腎の包括的遺伝子解析を行い、病態と関連を探求することによって、新規責任遺伝子、病態に関与する細胞内情報伝達系を同定し、リスク因子、創薬、新規治療を開発することを目的とする。現在までに、PC1はミトコンドリア機能と細胞代謝を直接的に調節し、ミトコンドリア機能の改善を理解する枠組みを供給し、さらに生理的および病理学的な尿細管径の調節に関連していることを明らかにした。また、日本人ADPKD患者においても、PKD1 truncating変異群の平均腎機能生存期間はnon-truncating変異群と比べて有意に長いことも明らかにできた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

われわれは、ADPKDの原因として細胞内代謝の調節不全があることを示すために、Pkd1遺伝子欠損細胞における内因的代謝リプログラミングを検討した。Pkd1遺伝子欠損マウスでは腎上皮細胞の脂肪酸の利用が阻害され、異常なミトコンドリアの形態と機能が明らかになった。さらにADPKD症例では腎ミトコンドリアの形態異常が示された。またC末端領域切断polycystin-1をミトコンドリア基質へ移動させ、Pkd1遺伝子欠損マウスにおけるC末端領域切断polycystin-1を発現させると、様々なミトコンドリア表現型を救出する。今回の研究から、polycystin-1はミトコンドリア機能と細胞代謝を直接的に調節し、ミトコンドリア機能の改善を理解する枠組みを供給し、さらに生理的および病理学的な尿細管径の調節に関連していることを明らかにした（Sci Rep. 2018 Feb 9;8(1):2743）。また、ADPKDは責任遺伝子変異の種類によって腎機能低下速度が異なることが知られている。PKD1遺伝子変異を有する338例、PKD2遺伝子変異を有する72例に対して、次世代シークエンスを用いて包括的遺伝子診断を行った。PKD1 non-truncating変異群の平均腎機能生存期間（末期腎不全に至るまでの期間）は、GPS領域に変異を有する症例で70.2年、膜貫通領域で67年、細胞内C末端領域で50.1年と有意差を認めた。PKD1 truncating変異群の平均腎機能生存期間はnon-truncating変異群と比べて有意に長かった（p=0.0348）が、truncating変異部位がN末端かC末端かで差を認めなかった（p=0.4375）（Clin Exp Nephrol. 2018 Apr; 22(2): 395-404.）。

今後の研究の推進方策

現在、当院に通院中のADPKD患者を対象に、全ゲノム遺伝子/エクソーム解析を行っている。目的として①遺伝性PKDの効率の良い、実臨床に使用可能な遺伝学的検査のスキームを確立する、②日本人PKD患者のデータベースを構築し、増悪に至る自然史など遺伝子変異情報を加味し、病態の把握に供する、③原因遺伝子不明の遺伝性PKD患者の新規原因遺伝子の探索を進める。対象疾患ならびに鑑別すべき疾患の既知原因遺伝子（PKD１, PKD２, PKHD1, TSC1, TSC2, PRKCSH, SEC63, LRP5, VHL, HNF1B, MUC1, UMOD, OFD1, GANAB）をターゲットとした生殖細胞系列変異のパネル遺伝子検査である。

研究成果

• [雑誌論文] The role of hormone therapy and chemotherapy in oligometastatic prostate cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura Yuji、Horie Shigeo
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 4 ページ: e000471～e000471
  • DOI: https://doi.org/10.1136/esmoopen-2018-000471
  • 査読あり
• [雑誌論文] The incidence, mortality, and risk factors of prostate cancer in Asian men (2019)
  • 著者名/発表者名: Ha Chung Byung、Horie Shigeo、Chiong Edmund
  • 雑誌名: Prostate International 巻: 7 ページ: 1～8
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.prnil.2018.11.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polycystic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Bergmann Carsten、Guay-Woodford Lisa M.、Harris Peter C.、Horie Shigeo、Peters Dorien J. M.、Torres Vicente E.
  • 雑誌名: Nature Reviews Disease Primers 巻: 4 ページ: 1-24
  • DOI: 10.1038/s41572-018-0047-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A potentially crucial role of the PKD1 C-terminal tail in renal prognosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashihara Eiji、Horie Shigeo、Kinoshita Moritoshi、Harris Peter C.、Okegawa Takatsugu、Tanbo Mitsuhiro、Hara Hidehiko、Yamaguchi Tsuyoshi、Shigemori Kaori、Kawano Haruna、Miyazaki Isao、Kaname Shinya、Nutahara Kikuo
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 22 ページ: 395～404
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1477-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Lepidium meyenii on in vitro fertilization via improvement in acrosome reaction and motility of mouse and human sperm (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yusuke、Tsujimura Akira、Nagashima Yuki、Hiramatsu Ippei、Uesaka Yuka、Nozaki Taiji、Ogishima Tatsuya、Shirai Masato、Shoyama Yukihiro、Tanaka Hiromitsu、Horie Shigeo
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 18 ページ: 57～64
  • DOI: 10.1002/rmb2.12251
• [雑誌論文] Anabolic-androgenic steroids: procurement and administration practices of doping athletes (2018)
  • 著者名/発表者名: Fink Julius、Schoenfeld Brad Jon、Hackney Anthony C.、Matsumoto Masahito、Maekawa Takahiro、Nakazato Koichi、Horie Shigeo
  • 雑誌名: The Physician and Sportsmedicine 巻: 47 ページ: 10～14
  • DOI: 10.1080/00913847.2018.1526626
• [雑誌論文] Clinical evaluation of two consecutive UroVysion fluorescence in situ hybridization tests to detect intravesical recurrence of bladder cancer: a prospective blinded comparative study in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima Takahiro、Nishiyama Hiroyuki、Ozono Seiichiro、Hinotsu Shiro、Keino Naoto、Yamaguchi Akito、Sakai Hideki、Enomoto Yutaka、Horie Shigeo、Fujimoto Kiyohide、Matsuyama Hideyasu、Okamura Takehiko、Kanimoto Yusuke、Oya Mototsugu、Nonomura Norio、Naito Seiji、Akaza Hideyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 ページ: 1140～1147
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1311-6
• [雑誌論文] The Surge in the Number of Circulating Tumor Cells Following Treatment with Sunitinib for Metastatic Renal Cell Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagaya Naoya、Kanayama Mayuko、Nagata Masayoshi、Horie Shigeo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 2695～2700
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0663-17
• [雑誌論文] Prospective study of robotic partial nephrectomy for renal cancer in Japan: Comparison with a historical control undergoing laparoscopic partial nephrectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kazushi、Teishima Jun、Takenaka Atsushi、Shiroki Ryoichi、Kobayashi Yasuyuki、Hattori Kazunori、Kanayama Hiro-omi、Horie Shigeo、Yoshino Yasushi、Fujisawa Masato
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 25 ページ: 472～478
  • DOI: 10.1111/iju.13544
• [雑誌論文] Efficacy and safety of 3-month dosing regimen of degarelix in Japanese subjects with prostate cancer: A phase III study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozono Seiichiro、Tsukamoto Taiji、Naito Seiji、Horie Shigeo、Ohashi Yasuo、Uemura Hiroji、Yokomizo Yumiko、Fukasawa Satoshi、Kusuoka Hidehito、Akazawa Rio、Saito Masako、Akaza Hideyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 1920～1929
  • DOI: 10.1111/cas.13600
• [雑誌論文] Short-term outcomes of the transvaginal minimal mesh procedure for pelvic organ prolapse (2018)
  • 著者名/発表者名: Takazawa Naoko、Fujisaki Akiko、Yoshimura Yasukuni、Tsujimura Akira、Horie Shigeo
  • 雑誌名: Investigative and Clinical Urology 巻: 59 ページ: 133～133
  • DOI: 10.4111/icu.2018.59.2.133
• [雑誌論文] Modulation of AKR1C2 by curcumin decreases testosterone production in prostate cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide Hisamitsu、Lu Yan、Noguchi Takahiro、Muto Satoru、Okada Hiroshi、Kawato Suguru、Horie Shigeo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 1230～1238
  • DOI: 10.1111/cas.13517
• [学会発表] Prostate-specific membrane antigen in circulating tumor cells is a new poor prognostic marker for castration-resistant prostate cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: JW Marriott
  • 国際学会
• [学会発表] Cutting edge of focal therapy for prostate cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: 11th International Symposium on Focal Therapy and Imaging in Prostate and Kidney Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Predictive factors for pathological response in patients receiving neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ieda T, Muto S, Noma Y, Kanayama M, Koyasu H, Takahata S, China T, Kitamura K, Nagata M, Isotani S, Wakumoto Y, Horie S.
  • 学会等名: 16th Urological Association of Asia Congress 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Benign Prostatic Hyperplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: 16th Urological Association of Asia Congress 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Current strategy for the treatment of CRPC (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: 日台泌尿器腫瘍学会
  • 国際学会
• [学会発表] Prostate Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Uro-oncology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Bladder Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Uro-oncology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] ProstateCancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Uro-oncology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] AR-V7 in Prostate Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: Asian Pacific Prostate Society 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 3D Printing use in Surgery Plannning (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: Asian Pacific Prostate Society 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Drug Development of a Rare Inherited Diseas (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: Regional Asian Clinical Trial Annual Forum 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Urology Parallel session (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: 4th Asian Congress of Robotic and Laparoscopic Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] PSA screening and diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: European Society of Medical Oncology Preceptorship on Proteste Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Multidisciplinary Tumour Board session (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: European Society of Medical Oncology Asia 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Mini oral session of Genitourinary tumours (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: European Society of Medical Oncology Asia 2018
  • 国際学会
• [学会発表] LegendsLecture (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: The 35th KOREA-JAPAN Urological Congress
  • 国際学会
• [学会発表] New Horizen of Laser Surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: The 35th KOREA-JAPAN Urological Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Precision surgery for urologicmalignancy (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Horie
  • 学会等名: 2nd Asian Urological Oncology Forum/11th annual meeting of TUOA
  • 国際学会
• [学会発表] ADPKDにおける脳動脈瘤，心弁膜症の実態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野春奈，武藤 智，堀江重郎
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 多発性嚢胞腎患者全国登録による多施設共同研究（J-PKDレジストリー研究）：最終報告 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武藤 智，望月俊雄，土谷 健，西尾妙織，花岡一成，乳原善文，奴田原紀久男，鶴屋和彦，丸山彰一，成田一衛，堀江重郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ADPKDに対するトルバプタンの総投与量と治療効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野春奈，武藤 智，堀江重郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ,ADPKD modifier gene (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀江重郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [図書] 寿命の9割は「尿」で決まる (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀江 重郎
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: SBクリエイティブ
  • ISBN: 4797390913
• [図書] 堀江重郎対談集 いのち――人はいかに生きるか (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀江 重郎
  • 総ページ数: 284
  • 出版者: かまくら春秋社
  • ISBN: 4774007587