新規RORγ転写共役因子を標的とした去勢抵抗性前立腺癌免疫療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09162
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 さゆり 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (40313217)
• 研究分担者: 小林 隆志 大分大学, 医学部, 教授 (30380520) ; 中川 徹 帝京大学, 医学部, 教授 (40591730)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 前立腺癌 / RORγ / ESS2

研究実績の概要

Naive T cellがhelper T cell 17(Th17)へ分化するにはサイトカインであるIl6、TGF-βと核内受容体RORγ（RAR-related orphan receptor-γt）が必須である。われわれはＴＯＦ－ＭＳにより核内レセプターＲＯＲγの新たな転写共役因子として新規転写共役因子ESS2を同定したため、前立腺癌増悪との関連を調べるため分子細胞学的手法を用い実験を進めた。【 in vivoの実験】　ＥＳＳ２ノックダウンＰＣ３安定株およびコントロールＰＣ３安定株のペレットを作成しヌードマウスの皮下に移植し、ＥＳＳ２ノックダウンで移植片は全く増殖せずＰＣ３細胞において強力な制癌作用があることを証明した。Cre蛋白によりESS2 exon4-8を欠損させるESS2コンディショナルマウスを作成し前立腺を採取したところ、顕著な前立腺の低形成、核の縮小を確認した。【In vitroの実験】前立腺癌細胞株においてLNCaP、CWR22よりPC3、DU145で高発現していたためPC3、DU145にレンチウイルスを導入ESS2ノックダウン安定株を作成したところ増殖能が低下、細胞形状が著明に変化した。これらのRNAを抽出しGene Set Enrichment Analysisを行った結果、DU145でのESS2ノックダウンにより染色体凝縮、レチノイン酸細胞内応答、染色体分裂、細胞周期制御の遺伝子群が大きく変動した。データベースを利用して前立腺癌組織におけるESS2発現と前立腺癌悪性度の関連を明らかにした。ChIPアッセイにより、ESS2がNFｋB/CHD1のリクルートに影響を及ぼすことを解明した。さらにChIPアッセイ、プロモーターアッセイを行い、ESS2がCCL2プロモーター上のNFｋB/CHD1結合を制御することを発見、証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional coregulator Ess2 controls survival of post-thymic CD4+ T cells through the Myc and IL-7 signaling pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada I‡, Hidano S‡, Takahashi S‡, Ogawa H, Tsuchiya M, Yokoyama A, Sato S, Ochi H, Nakagawa T, Kobayashi T, Nakagawa S, Makishima M
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 102342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌に対するエピジェネティクス創薬への挑戦 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋さゆり
  • 学会等名: 第132回TEUS
  • 招待講演
• [学会発表] 前立腺癌における新規ESS2遺伝子の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋さゆり
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第41回学術大会
  • 招待講演