研究実績の概要 |
CK2阻害剤であるCX-4945は、ステロイド産生のマスターレギュレーターであるNR5A1の発現を阻害しH295R副腎皮質癌細胞の増殖を抑制することを見つけ、本研究費を申請した。現在までに、CX-4945が、NR5A1のエキソン4,5,6を除外し、さらにNR5A1のエキソン3,4,5,6を除外するmultiple exons kippingを誘導し、NR5A1が転写制御するステロイド代謝酵素の転写抑制、結果として異常ステロイド産生を抑制した。これらの減少は、CK2(casein-kinase2のノックダウンでは、見られなかったので、CX-4945によるスプライシング抑制効果によると考えられた。また、CX-4945により、オートファジー誘導による細胞増殖抑制という知見を得ている。 当該年度まで、H295R細胞の担癌マウスへの投与が失敗続きであったが、CX-4945の溶剤を変更したところ、CX-4945による、H295R細胞担癌マウスにおける細胞増殖抑制効果を認めた。 以上、前回Nature Communications投稿(2018.9.26)と比べ、6)の担癌マウスにおける効果が得られたので、再度Nature Communications投稿に投稿(2020.12.16)した。Editorより、以前の投稿よりかなり改善が見られるが、CX-4945の直接作用点が不足しているというコメントをいただき、CX-4945によるSRSF4のリン酸化阻害(他のSR蛋白のリン酸化には影響しない)というデータが得られたので、SRSF4のノックダウンと再発現によりCX-4945によるNR5A1 multiple exons kippingの誘導への効果を確認し、再々度、Nature Communications投稿予定である。
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