邦人における卵巣低異型度漿液性癌の発癌機構解明とin vitro発癌モデルの構築

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09229
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 中山 健太郎 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (70346401)
• 研究分担者: 京 哲 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (50272969)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 多段階発癌 / がん遺伝子 / がん抑制遺伝子 / 細胞不死化

研究実績の概要

われわれは正常卵管采上皮細胞、卵巣漿液性嚢胞腺腫細胞、子宮内膜症上皮細胞にcyclinD1、CDK4、hTERTの遺伝子導入を行い不死化することに成功した。これらの細胞はそれぞれ、高異型度漿液性癌、低異型度漿液性癌、明細胞癌の発生母体と考えられているが実験的検証はいまだ不十分である。これらの起源細胞にDN-p53、変異型KRAS、変異型PIK3CA、c-myc等の遺伝子導入やARID1Aのノックアウトを行い、ヌードマウスへの移植実験で組織型の検証、癌化に必要な遺伝子異常の数の検討をおこなった。
正常卵管采上皮細胞ではDN-p53＋変異型KRAS＋変異型PIK3CAの3ヒットで高異型度漿液性癌に酷似した組織型がヌードマウス移植実験で確認された。また、卵巣漿液性嚢胞腺腫細胞は変異型KRAS、変異型PIK3CAの2ヒットで低異型度漿液性癌に類似した細胞が確認できた。一方、子宮内膜症上皮細胞ではARID1Aのノックアウトの１ヒットで明細胞癌様の組織を確認することができた。正常卵管采上皮細胞、卵巣漿液性嚢胞腺腫細胞、子宮内膜症上皮細胞は、それぞれ高異型度漿液性癌、低異型度漿液性癌、明細胞癌の発生母体であることが実験的に検証された。正常卵管采上皮細胞を癌化させるには3ヒットが必要であったが、卵巣漿液性嚢胞腺腫細胞、子宮内膜症上皮細胞はそれぞれ2ヒット、1ヒットで癌化が確認され、良性腫瘍は正常組織細胞に比べると癌化の階段を上った状態であることが示唆された。そこで卵巣漿液性嚢胞腺腫細胞、子宮内膜症上皮細胞の全エクソン解析を行い、がん遺伝子、がん抑制遺伝子の異常について検討したが、いずれの細胞にもactionable変異は存在しなかった。これら良性細胞にはエピゲノム異常が存在する可能性が考えられた。現在、卵巣漿液性嚢胞腺腫細胞、子宮内膜症上皮細胞のエピゲノム異常を網羅的に解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Whole-Exome Sequencing of Rare Site Endometriosis-Associated Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurose S, Nakayama K, Razia S, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Sato S, Sakiyama A, Yoshioka S, Kobayachi M, Nakayama S, Otsuki Y, Ishikawa N, Kyo S.
  • 雑誌名: Diseases (Basel, Switzerland) 巻: 9 ページ: 14
  • DOI: 10.3390/diseases9010014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy by Assisted Reproductive Technology Is Associated with Shorter Telomere Length in Neonates. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamoto T, Nakayama K, Ishibashi T, Ishikawa M, Nakamura K, Yamashita H, Shanta K, Mahmud HM, Razia S, Iida K, Nakamura T, Kanda H, Kyo S.
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 21 ページ: 9688
  • DOI: 10.3390/ijms21249688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and Associated Factors of Malnutrition and Sarcopenia in a Daycare Facility: A Cross-Sectional Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiota A, Nakayama N, Saito Y, Maeda T, Maeda Y, Nakayama K.
  • 雑誌名: Healthcare (Basel, Switzerland) 巻: 8 ページ: 576
  • DOI: 10.3390/healthcare8040576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleus Accumbens-Associated Protein 1 Binds DNA Directly through the BEN Domain in a Sequence-Specific Manner. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama N, Sakashita G, Nagata T, Kobayashi N, Yoshida H, Park SY, Nariai Y, Kato H, Obayashi E, Nakayama K, Kyo S, Urano T.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 ページ: 608
  • DOI: 10.3390/biomedicines81206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological findings in the endometrium after microwave endometrial ablation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Sultana R, Ishibashi T, Ishikawa M, Yamashita H, Nakamura K, Sawada K, Yoshimura Y, Tatsumi N, Kurose S, Minamoto T, Iida K, Ishikawa N, Kyo S
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 ページ: 20766
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77594-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucinous borderline ovarian tumors with BRAFV600E mutation may have low risk for progression to invasive carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Nakayama K, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Nakamura K, Minamoto T, Iida K, Razia S, Ishikawa N, Kyo S
  • 雑誌名: Archives of gynecology and obstetrics 巻: 302 ページ: 487 495
  • DOI: 10.1007/s00404-020-05638-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Value of Peripheral Blood Lymphocyte Telomere Length in Gynecologic Malignant Tumors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shanta K, Nakayama K, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Sato S, Sasamori H, Sawada K, Kurose S, Mahmud HM, Razia S, Iida K, Ishikawa N, Kyo S
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 1469
  • DOI: 10.3390/cancers12061469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 稀少部位子宮内膜症の悪性転化例における発癌ドライバー遺伝子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬 苑水, 中山 健太郎, 石川 雅子, 石橋 朋佳, 山下 瞳, 笹森 博貴, 澤田 希代加, 佐藤 誠也, 太田 啓明, 安藤 正明, 崎山 明香, 吉岡 信也, 小林 光紗, 中山 理, 大月 寛郎, 京 哲
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] 急激な進行を認めた再発卵巣粘液性境界悪性腫瘍の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 辰巳 渚, 中山 健太郎, 石川 雅子, 石橋 朋佳, 山下 瞳, 笹森 博貴, 澤田 希代加, 黒瀬 苑水, 佐藤 誠也, 青木 昭和, 京 哲
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] BRCA2遺伝子の生殖細胞系列変異を認めた卵巣粘液性癌の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 澤田 希代加, 中山 健太郎, 佐藤 誠也, 黒瀬 苑水, 中村 秋穂, 笹森 博貴, 山下 瞳, 石橋 朋佳, 石川 雅子, 京 哲
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] CARG scoreを用いた高齢者の化学療法有害事象発生リスクの検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹森 博貴, 中山 健太郎, 石橋 朋佳, 黒瀬 苑水, 澤田 希代加, 中村 秋穂, 山下 瞳, 原 友美, 佐藤 絵美, 石川 雅子, 佐藤 誠也, 折出 亜希, 皆本 敏子, 金崎 春彦, 京 哲
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] 卵巣高異型度漿液性癌における多段階腫瘍形成の統合マルチオミックス解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 同前 愛, 小松 正明, 町野 英徳, 中村 康平, 金子 修三, 生水 貫人, 浅田 健, 千代田 達幸, 中山 健太郎, 青木 大輔, 京 哲, 浜本 隆二
  • 学会等名: 日本癌学会
• [備考] 島根大学産婦人科 婦人科腫瘍研究室
  • URL: http://www.shimane-u-obgyn.jp/study/837