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2018 年度 実施状況報告書

加齢による卵巣機能低下の抑制を目的とした酸化ストレス機構解明と分子標的治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K09248
研究機関東京大学

研究代表者

平池 修  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060)

研究分担者 植田 茉来 (平野茉来)  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80771253)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード卵巣 / 老化
研究実績の概要

卵巣内での酸化ストレス経路に転写因子Nrf2/Keap1経路およびp53/Mdm2経路が関与することを、これまでにわれわれは卵巣顆粒膜細胞を用いた実験で同定した。本研究では、これら経路に直接的に作用する低分子化合物が、卵巣老化により生じる病理学的変化、および卵子数の減少に対しどのような影響を及ぼすかを、ヒト卵巣顆粒膜細胞の初代培養系に加えマウスを用いた実験で明らかにすることで、ヒト卵巣老化を救済するための基盤を構築することを目標としていた。
今年度において、われわれはNrf2機能を亢進させるジメチルフマル酸DMFをマウスに投与し、卵巣における病理学的変化を観察して、以下のような所見を得た。
1)DMFを投与されたマウス卵巣には原始卵胞数が増えるつまり卵胞の個数が救済される可能性が示された。2)DMF処理マウスにおいて排卵誘発をおこなうと、対照群と比較して最終的に得られる卵子数が増える3)卵巣における今後の排卵量を推定する指標である抗ミュラー管ホルモン値が対照群より増加していた4)酸化ストレスマーカーであるSOD1, カタラーゼなどの発現が対照群より増加していた。5)DNA損傷の指標になる8-OH-dG発現およびTUNEL染色が対照群より減少していた。6)テロメア長延長酵素であるTERTの発現が対照群より増加していた。
以上から、全体として、DMF投与により卵巣の老化現象が救済されるという可能性を示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Nrf2機能を亢進させるDMF、およびp53抑制因子Mdm2の作用を抑制するNutlin-3aという二 種類の低分子化合物をマウスに投与し、卵巣における病理学的変化を観察することを目標としていたが、前者は既に達成したため。

今後の研究の推進方策

卵巣におけるp53抑制因子Mdm2の作用をさらに追求することを目標としたい。そのため、Mdm2作用を抑制するNutlin-3aという低分子化合物をマウスに投与し、卵巣における病理学的変化を観察する。

次年度使用額が生じた理由

研究の進捗が順調なため、一部を次年度に持ち越した。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (15件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件)

  • [雑誌論文] Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary2019

    • 著者名/発表者名
      Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Isono Wataru、Terao Hiromi、Honjo Harunori、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Hirano Mana、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Reproductive Biology and Endocrinology

      巻: 17 ページ: 23

    • DOI

      10.1186/s12958-019-0466-y

  • [雑誌論文] Guideline for cryopreservation of unfertilized eggs and ovarian tissues in Japan Society of Reproductive Medicine2018

    • 著者名/発表者名
      Harada Tasuku、Kuji Naoaki、Ishihara Osamu、Ichikawa Tomohiko、Irahara Minoru、Katagiri Yukiko、Saito Hidekazu、Harada Tatsuya、Wada-Hiraike Osamu、Taniguchi Fuminori、Ethics Committee in Japan Society of Reproductive Medicine
    • 雑誌名

      Reproductive Medicine and Biology

      巻: 18 ページ: 3~6

    • DOI

      10.1002/rmb2.12236

  • [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Activated by Androgen Enhances Apoptosis of Granulosa Cells via Induction of Death Receptor 5 in PCOS2018

    • 著者名/発表者名
      Azhary Jerilee M K、Harada Miyuki、Takahashi Nozomi、Nose Emi、Kunitomi Chisato、Koike Hiroshi、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 160 ページ: 119~132

    • DOI

      10.1210/en.2018-00675

  • [雑誌論文] A survey of public attitudes towards third-party reproduction in Japan in 20142018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Naoko、Hirata Tetsuya、Izumi Gentaro、Nakazawa Akari、Fukuda Shinya、Neriishi Kazuaki、Arakawa Tomoko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Irahara Minoru、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 13 ページ: e0198499

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0198499

  • [雑誌論文] Prediction of the operative time for hysteroscopic myomectomy for leiomyomas penetrating the intramural cavity using leiomyoma weight and clinical characteristics of patients2018

    • 著者名/発表者名
      Isono Wataru、Wada-Hiraike Osamu、Sugiyama Ryo、Maruyama Masanori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Reproductive Medicine and Biology

      巻: 17 ページ: 487~492

    • DOI

      10.1002/rmb2.12228

  • [雑誌論文] Kaempferol, a natural dietary flavonoid, suppresses 17β?estradiol?induced survivin expression and causes apoptotic cell death in endometrial cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Chuwa Agapiti、Sone Kenbun、Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Kukita Asako、Kojima Machiko、Oki Shinya、Fukuda Tomohiko、Takeuchi Makoto、Miyasaka Aki、Kashiyama Tomoko、Ikeda Yuji、Nagasaka Kazunori、Mori?Uchino Mayuyo、Matsumoto Yoko、Wada?Hiraike Osamu、Kuramoto Hiroyuki、Kawana Kei、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 16 ページ: 6195-6201

    • DOI

      10.3892/ol.2018.9340

  • [雑誌論文] Expression of Nerve Injury-Induced Protein1 (Ninj1) in Endometriosis2018

    • 著者名/発表者名
      Miyashita Mariko、Koga Kaori、Takeuchi Arisa、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Urata Yoko、Izumi Gentaro、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Reproductive Sciences

      巻: 45 ページ: 368-375

    • DOI

      10.1177/1933719118806395

  • [雑誌論文] The efficacy of non-assisted reproductive technology treatment might be limited in infertile patients with advanced endometriosis in their 30s2018

    • 著者名/発表者名
      Isono Wataru、Wada-Hiraike Osamu、Akino Nana、Terao Hiromi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 45 ページ: 368~375

    • DOI

      10.1111/jog.13826

  • [雑誌論文] A nationwide survey on gynecologic endoscopic surgery in Japan, 2014-20162018

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Fuminori、Wada-Hiraike Osamu、Hirata Tetsuya、Tajima Hiroto、Masuda Hirotaka、Kitade Mari、Kumakiri Jun、Uchiide Ichiro、Saito Juichiro、Kurose Keisuke、Takeshita Toshiyuki、Harada Tasuku
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 44 ページ: 2067~2076

    • DOI

      10.1111/jog.13774

  • [雑誌論文] Factors associated with successful pregnancy in women of late reproductive age with uterine fibroids who undergo embryo cryopreservation before surgery2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Tanabe Ryosuke、Takayanagi Akane、Izumi Gentaro、Oi Nagisa、Hirata Tetsuya、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 44 ページ: 1439-1444

    • DOI

      10.1111/jog.13754

  • [雑誌論文] Expression of the glucagon-like peptide-1 receptor and its role in regulating autophagy in endometrial cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Kanda Ranka、Hiraike Haruko、Wada-Hiraike Osamu、Ichinose Takayuki、Nagasaka Kazunori、Sasajima Yuko、Ryo Eiji、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka、Ayabe Takuya
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 18 ページ: 657

    • DOI

      10.1186/s12885-018-4570-8

  • [雑誌論文] Long-term dienogest administration in patients with symptomatic adenomyosis2018

    • 著者名/発表者名
      Neriishi Kazuaki、Hirata Tetsuya、Fukuda Shinya、Izumi Gentaro、Nakazawa Akari、Yamamoto Naoko、Harada Miyuki、Hirota Yaushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 44 ページ: 1439~1444

    • DOI

      10.1111/jog.13674

  • [雑誌論文] Thoracic endometriosis syndrome: Comparison between catamenial pneumothorax or endometriosis-related pneumothorax and catamenial hemoptysis2018

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Shinya、Hirata Tetsuya、Neriishi Kazuaki、Nakazawa Akari、Takamura Masashi、Izumi Gentaro、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology

      巻: 225 ページ: 118~123

    • DOI

      10.1016/j.ejogrb.2018.04.021

  • [雑誌論文] Administration of Oral Contraceptives Could Alleviate Age-Related Fertility Decline Possibly by Preventing Ovarian Damage in a Mouse Model2018

    • 著者名/発表者名
      Isono Wataru、Wada-Hiraike Osamu、Kawamura Yumiko、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka、Kurihara Hiroki
    • 雑誌名

      Reproductive Sciences

      巻: 25 ページ: 1413~1423

    • DOI

      10.1177/1933719117746758

  • [雑誌論文] Activation of Nrf2 might reduce oxidative stress in human granulosa cells2018

    • 著者名/発表者名
      Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Terao Hiromi、Honjoh Harunori、Isono Wataru、Fu Houju、Hirano Mana、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Endocrinology

      巻: 470 ページ: 96~104

    • DOI

      10.1016/j.mce.2017.10.002

  • [学会発表] 産婦人科領域におけるGnRHアゴニストおよびアンタゴニストとその将来的展望2019

    • 著者名/発表者名
      平池 修
    • 学会等名
      第40回日本エンドメトリオーシス学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 不妊症症例が生児獲得へ至るまでの甲状腺機能マネジメント2018

    • 著者名/発表者名
      平池 修
    • 学会等名
      第91回日本内分泌学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮内膜症の新たな課題・周産期異常との関連2018

    • 著者名/発表者名
      平池 修
    • 学会等名
      第70回日本産科婦人科学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 女性の健康包括的支援に植物エストロゲンが果たす役割2018

    • 著者名/発表者名
      平池 修
    • 学会等名
      第91回日本産業衛生学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Introduction of JSGOE and our future perspectives2018

    • 著者名/発表者名
      Osamu Hiraike
    • 学会等名
      ESGE 27th Annual Congress
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アスリートに対するホルモン療法の実際2018

    • 著者名/発表者名
      平池 修、能瀬さやか
    • 学会等名
      第33回日本女性医学学会
    • 招待講演

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公開日: 2019-12-27  

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