加齢による卵巣機能低下の抑制を目的とした酸化ストレス機構解明と分子標的治療の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09248
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060)
• 研究分担者: 植田 茉来 (平野茉来) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80771253) [辞退] ; 浦田 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20572598)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 卵巣 / 老化 / 酸化ストレス

研究実績の概要

卵巣内での酸化ストレス経路に転写因子Nrf2/Keap1経路およびp53/Mdm2経路が関与する知見をもとに、本研究では、これら経路に直接的に作用する低分子化合物が、卵巣老化により生じる病理学的変化、および卵子数の減少に対しどのような影響を及ぼすかを、ヒト卵巣顆粒膜細胞の初代培養系に加えマウスを用いた実験で明らかにすることで、ヒト卵巣老化を救済するための基盤を構築することを目標としていた。
2018年度はNrf2機能を亢進させるジメチルフマル酸DMFをマウスに投与し、卵巣における病理学的変化を観察し１）DMFを投与されたマウス卵巣には原始卵胞数が増えるつまり卵胞の個数が救済される可能性が示された。２）DMF処理マウスにおいて排卵誘発をおこなうと、対照群と比較して最終的に得られる卵子数が増える３）卵巣における今後の排卵量を推定する指標である抗ミュラー管ホルモン値が対照群より増加していた４）酸化ストレスマーカーであるSOD1, カタラーゼなどの発現が対照群より増加していた。５）DNA損傷の指標になる8-OH-dG発現およびTUNEL染色が対照群より減少していた。6）テロメア長延長酵素であるTERTの発現が対照群より増加していた。
2019年度～2020年度はp53抑制因子Mdm2に着目し、その生理学的能を追求した。ヒト卵巣顆粒膜細胞の初代培養系および卵巣顆粒膜細胞腫の培養系において、１）酸化ストレス刺激を加えると、NQO1, SOD1, Catalaseなどの抗酸化因子に加えMdm2発現が上昇した。２）内在性Mdm2発現を抑制するsiRNAの投与により、p53の発現が上昇するが、それに加えて抗酸化ストレス因子の発現が抑制されることを見出した。このデータと同時並行で、子宮筋腫の治療に用いられる酢酸ウリプリスタールUPA投与したラットの排卵抑制モデルにおいて、初期卵胞数が増えるが発育卵胞数、黄体形成が抑制されることを見出しており、UPA投与は卵巣予備能を下げないというデータを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Use of selective PGE2 receptor antagonists on human endometriotic stromal cells and peritoneal macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Koga K, Nagabukuro H, Asada M, Satake E, Taguchi A, Takeuchi A, Miyashita M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 巻: 23 ページ: 234
  • DOI: 10.1093/molehr/gaaa077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of aryl hydrocarbon receptor in granulosa cells by endoplasmic reticulum stress contributes to pathology of polycystic ovary syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunitomi C, Harada M, Kusamoto A, Azhary JM, Nose E, Koike H, Xu Z, Urata Y, Takahashi N, Wada-Hiraike O, Hirota Y, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 巻: 27 ページ: 234
  • DOI: 10.1093/molehr/gaab003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Modifier SETD8 as a Therapeutic Target for High-Grade Serous Ovarian Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Kukita A, Sone K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Takahashi Y, Inoue F, Kojima M, Honjoh H, Taguchi A, Kashiyama T, Miyamoto Y, Tanikawa M, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: 234
  • DOI: 10.3390/biom10121686
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone methyltransferase SMYD2 is a novel therapeutic target for the induction of apoptosis in ovarian clear cell carcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Oki S, Kukita A, Kawata A, Honjoh H, Kawata Y, Kashiyama T, Sato M, Taguchi A, Miyamoto Y, Tanikawa M, Tsuruga T, Nagasaka K, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 20 ページ: 1234
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of murine double-minute 2 inhibitors in preclinical models of advanced clear cell carcinomas originating from ovaries and kidneys (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawata Y, Nagasaka K, Oda K, Makii C, Takeuchi M, Oki S, Honjo H, Kojima M, Miyagawa Y, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Hiraike H, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Ayabe T, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 3824-3834
  • DOI: 10.1111/cas.14583
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFITM1 is a Novel, Highly Sensitive Marker for Endometriotic Stromal Cells in Ovarian and Extragenital Endometriosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Fukuda S, Hirata T, Arakawa T, Ma S, Neriishi K, Wang Y, Takeuchi A, Saeki A, Harada M, Hirota Y, Matsumoto T, Koga K, Wada-Hiraike O, Kurihara M, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Reprod Sci 巻: 27 ページ: 1595-1601
  • DOI: 10.1007/s43032-020-00189-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of tokishakuyakusan, a traditional Japanese medicine (kampo), ferulic acid and paeoniflorin, on human endometriotic stromal cells and peritoneal macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Koga K, Tokita Y, Matsumoto T, Satake E, Taguchi A, Makabe T, Miyashita M, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 21 ページ: 111-121
  • DOI: 10.1016/j.jri.2020.103104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rikkunshito attenuates induction of epithelial-mesenchymal switch via activation of Sirtuin1 in ovarian cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda R, Miyagawa Y, Wada-Hiraike O, Hiraike H, Fukui S, Nagasaka K, Ryo E, Fujii T, Osuga Y, Ayabe T.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 67 ページ: 379-386
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chapter 7 - Nrf2 and oxidative stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada-Hiraike O
  • 雑誌名: Pathology 巻: 1 ページ: 77-86
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-815972-9.00007-X
  • 査読あり
• [学会発表] 月経困難症・子宮内膜症治療手段としてのLEP使用方法 Update (2021)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第42回日本エンドメトリオーシス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 周閉経期女性の不眠症とその治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第14回日本性差医学・医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Dual Ovarian Stimulation法（DuoStim法）の概念と実際 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣における酸化ストレスメカニズムの役割と治療的展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会 学術講演会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨盤臓器脱手術 最近のトレンドと安全担保 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第139回関東連合産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症のもたらす全身的影響と治療がもたらすベネフィット (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第142回近畿産科婦人科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 女性の身体とエストロゲン～皮膚～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第35回日本女性医学学会
  • 招待講演
• [学会発表] 第15回技術認定審査コンセンサスミーティング（腹腔鏡） (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科内視鏡学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨盤臓器脱手術の低侵襲化とロボット支援下手術RSCの将来的展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科内視鏡学会
  • 招待講演
• [学会発表] 不妊症における子宮筋腫の取り扱い (2020)
  • 著者名/発表者名: 平池修
  • 学会等名: 第65回日本生殖医学学会講演会
  • 招待講演