卵巣癌における相同組換修復欠損に着目した新規分子標的治療法の探索

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09249
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30359608)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: PARP / 相同組換え修復不全 / 分子標的治療 / BRCA1/2 / 変異シグネチャー

研究実績の概要

【目的】本研究では、１．卵巣癌においてPARP阻害剤の感受性に関わるゲノムプロファイルを調べる、２．相同組換修復異常を誘導する分子標的治療薬を同定する、３．相同組換修復異常を誘導する薬剤とPARP阻害剤の抗腫瘍効果を解明することを研究目的とした。
【方法】ヒストンメチルトランスフェラーゼSMYD2の標的遺伝子の一つがPARP1であることに着目し、卵巣漿液性癌細胞株を用いて、SMYD2阻害剤とPARP阻害剤を併用し、抗腫瘍効果を確認した。これまでに収集した自施設の漿液性癌78例の全エクソンシークエンスのデータをもとに、変異シグネチャーや染色体コピー数異常を解析し、BRCA1/2変異以外に相同組換え修復異常を示すと考えられる候補症例を抽出した。
【成績】SMYD2阻害剤は単独でも卵巣漿液性癌細胞に対し、抗腫瘍効果を示した。抗腫瘍効果の主たる要因として、細胞死を誘導することも明らかとなった。さらに、PARP阻害剤との併用により、相加的な抗腫瘍効果が生じることも見い出した。卵巣漿液性癌の臨床検体における全エクソンシークエンスによる変異シグネチャー解析の結果、BRCA1/2変異陽性例と類似の塩基置換パターンを示す症例が、むしろBRCA1/2変異陽性例よりも高頻度に存在することを見出した。さらに、BRCA1/2変異とは別のDNA修復経路に遺伝子変異を有するサブグループが存在することを見出した。特徴的な塩基置換パターンは、TCGA等の公的データベースによる解析でも再現性をもって検出されており、特定の遺伝子のコピー数増加と負の相関にあることが示された。
【結論】卵巣漿液性癌において、PARPを標的とする新たな分子標的治療法の可能性が示された。また、PARP阻害剤の感受性、相同組換え修復不全という生物学的特性をゲノムプロファイルから詳細に推定できる可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通りに研究を遂行できており、研究の成果を英語論文として報告した。変異シグネチャーについての解析データも、初回進行高異型度卵巣癌患者を対象としたオラパリブ維持療法に関する多施設共同第II相臨床試験（医師主導治験）におけるバイオマーカー評価の閾値設定に役立てている。国内外の学会発表の場でも研究成果を報告しており、本研究プロジェクトは順調に進展している状況である。

今後の研究の推進方策

2018年度は、卵巣癌においてPARP阻害剤の感受性に関わるゲノムプロファイルを調べ、DNA修復経路に作用する新規分子標的治療薬であるSMYD2阻害剤の抗腫瘍効果を検討した。2019年度以降は、相同組換修復と関連するような分子標的治療法の探索をさらに進め、相同組換修復異常と関連する変異シグネチャーとの相関を調べ、バイオマーカーとしての有用性についても検討する予定である。さらに、相同組換修復欠損を示さない卵巣癌細胞において、相同組換修復異常を誘導するような分子標的治療薬の同定も検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

前年度までの研究費をもとにしたデータ等を活用したため。2019年度以降の更なる機能解析や分子標的治療法の探索的な研究に使用する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Histone methyltransferase SMYD2 selective inhibitor LLY-507 in combination with poly ADP ribose polymerase inhibitor has therapeutic potential against high-grade serous ovarian carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Wada M, Honjoh H, Kawata Y, Kojima M, Oki S, Sato M, Asada K, Taguchi A, Miyasaka A, Tanikawa M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin-fixed paraffin-embedded specimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka S, Tatsuno K, Ueno T, Nagano M, Shinozaki-Ushiku A, Ushiku T, Takai D, Ikegami M, Kobayashi H, Kage H, Ando M, Oda K,Nangaku M, Miyazono K, Miyagawa K, Aburatani H, Mano H et al. (39人中34番目)
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gynecological Cancers Translational, Research Implementation, and Harmonization: Gynecologic Cancer InterGroup Consensus and Still Open Questions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bagnoli M, Shi TY, Gourley C, Speiser P, Reuss A, Nijman HW, Creutzberg CL, Scholl S, Negrouk A, Brady MF, Hasegawa K, Oda K, McNeish IA, Kohn EC, Oza AM, MacKay H, Millan D, Bennett K, Scott C, Mezzanzanica D
  • 雑誌名: Cells 巻: 26 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3390/cells8030200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy in the therapeutic management of advanced ovarian cancer patients with massive ascites. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawata Y, Nagasaka K, Matsumoto Y, Oda K, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Arimoto T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 24 ページ: 420-427
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1371-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akino N, Wada-Hiraike O, Isono W, Terao H, Honjo H, Miyamoto Y, Tanikawa M, Sone K, Hirano M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Koga K, Oda K, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: Reprod Biol Endocrinol 巻: 17 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12958-019-0466-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomics to immunotherapy of ovarian clear cell carcinoma: Unique opportunities for management. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda K, Hamanishi J, Matsuo K, Hasegawa K
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 151 ページ: 381-389
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.09.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kaempferol, a natural dietary flavonoid, suppresses 17beta-estradiol-induced survivin expression and causes apoptotic cell death in endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chuwa AH, Sone K, Oda K, Tanikawa M, Kukita A, Kojima M, Oki S, Fukuda T, Takeuchi M, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Nagasaka K, Mori-Uchino M, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Kuramoto H, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 16 ページ: 6195-6201
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood Vessel Invasion Is a Strong Predictor of Postoperative Recurrence in Endometrial Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Taguchi A, Fukui Y, Kawata A, Taguchi S, Kashiyama T, Eguchi S, Inoue T, Tomio K, Tanikawa M, Sone K, Mori M, Nagasaka K, Adachi K, Ikemura M, Domoto Y, Arimoto T, Oda K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 28 ページ: 875-881
  • DOI: 10.1097/IGC.0000000000001262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraperitoneal neutrophils activated by KRAS-induced ovarian cancer exert antitumor effects by modulating adaptive immunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Taguchi A, Kawana K, Ogishima J, Adachi K, Kawata A, Nakamura H, Sato M, Fujimoto A, Inoue T, Tomio K, Mori M, Nagamatsu T, Arimoto T, Koga K, Hiraike OW, Oda K, Kiyono T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 53 ページ: 1580-1590
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4504
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oncogene KRAS promotes cancer cell dissemination by stabilizing spheroid formation via the MEK pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogishima J, Taguchi A, Kawata A, Kawana K, Yoshida M, Yoshimatsu Y, Sato M, Nakamura H, Kawata Y, Nishijima A, Fujimoto A, Tomio K, Adachi K, Nagamatsu T, Oda K, Kiyono T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4922-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] （癌学会・癌治療学会・臨床腫瘍学会3学会合同シンポジウム：日本におけるがんゲノム医療体制の構築）東大オンコパネルを用いた先進医療の実践 (2018)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Precision Medicineの検証―分子標的治療薬：新規治療標的分子の発見と実用化 全エクソンシークエンス解析によるPARP阻害薬の新規バイオマーカーの提唱 (2018)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical Sequencing by Todai OncoPanel, a Multiplex Cancerーrelated Gene Panel Testing (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Oda
  • 学会等名: 15th DIA Japan Annual Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical sequencing by Todai OncoPanel, (a novel next-generation sequencing-based multiplex gene assay) in gynecological malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Oda
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the Japan Society of Gynecologic Oncology
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical sequencing by Todai OncoPanel, (a novel next-generation sequencing-based multiplex gene assay) in gynecologic malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Oda
  • 学会等名: Anti-Cancer Treatment Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 産婦人科の実際 卵巣明細胞癌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 医学のあゆみ 子宮体癌：分子生物学的背景──Precision medicineを見すえて (2018)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社