卵巣癌における相同組換修復欠損に着目した新規分子標的治療法の探索

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09249
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30359608)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: TP53 / MDM2 / PI3K / 卵巣癌 / DNA修復 / 分子標的治療

研究実績の概要

【目的】本研究では、卵巣明細胞癌において、DNA修復に重要な働きを有するTP53の活性低下にMDM2高発現が寄与している可能性が高いという仮説のもと、変異率の高いPIK3CA発現の意義およびMDM2阻害とPI3K経路阻害剤の抗腫瘍効果を明らかにすることを研究目的とした。
【方法】MDM2, PIK3CAの卵巣明細胞癌臨床検体75例における発現レベルを発現アレイにより解析した。卵巣明細胞癌細胞株を用いて、MDM2阻害剤RG7112およびPI3K/mTOR同時阻害剤DS-7423を添加し、併用療法による抗腫瘍効果を検討した。ヌードマウス皮下移植モデルを用い、この併用療法の効果をin vivoでも検証した。
【成績】MDM2とPIK3CAの両方が高発現の群では有意に予後不良であった (P＝0.013)。卵巣明細胞癌4株にRG7112およびDS-7423を併用で添加したところ、いずれの細胞株においてもそれぞれ単剤で添加した場合に比べ、有意に細胞増殖が抑制され、細胞死が誘導された。併用療法はヌードマウス皮下移植モデルにおいても単剤に比し、有意に腫瘍増殖を抑制した(OVISE株でP＜0.001 , RMG-I株でP＝0.038) 。重篤な有害事象は認められなかった。
【結論】卵巣明細棒癌において、MDM2およびPI3K/mTORを標的とする新たな分子標的治療法の可能性が示された。特に併用療法で効果が高い可能性がある。TP53をはじめとしたDNA修復経路を標的とした治療法の更なる開発が望まれる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通りに研究を遂行できており、研究の成果を英語論文として報告した。研究実績の概要で示した論文のほか、DNA修復経路を標的とした治療法として、子宮体癌におけるATR阻害剤、ATM阻害剤についての論文も発表している。DNA修復経路に主眼をおいた分子標的治療法の探索についての知見が重ねて得られており、本研究プロジェクトは順調に進展している状況である。

今後の研究の推進方策

2019年度までは、卵巣癌においてDNA修復経路に関わる分子標的治療薬の抗腫瘍効果を中心に研究を行ってきた。2020年度は、卵巣癌におけるゲノム解析データをより包括的に収集し、治療への橋渡しにつながるような分子標的治療法の提唱や治療感受性に関わるバイオマーカーの同定といった目標を定め、研究を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

前年度までの研究費をもとにしたデータ等を活用したため。2020年度の更なる機能解析や分子標的治療法の探索的な研究に使用する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] On-chip immunofluorescence analysis of single cervical cells using an electroactive microwell array with barrier for cervical screening. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Nagasaka K, Yoshida M, Kawata Y, Miyagawa Y, Tago S, Hiraike H, Wada-Hiraike O, Oda K, Osuga Y, Fujii T, Ayabe T, Kim SH, Fujii T.
  • 雑誌名: Biomicrofluidics. 巻: 30 ページ: in press
  • DOI: 10.1063/1.5089796.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal solitary fibrous tumor of the neck: Next-generation sequencing-based analysis of genomic aberrations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Kobayashi H, Shinozaki-Ushiku A, Chikuda H, Matsubayashi Y, Yoshida M, Saito Y, Kohsaka S, Oda K, Miyagawa K, Aburatani H, Mano H, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: Epub ahead of print ページ: NA
  • DOI: 10.1016/j.anl.2019.12.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multistate Markov Model to Predict the Prognosis of High-Risk Human Papillomavirus-Related Cervical Lesions. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Hara K, Tomio J, Kawana K, Tanaka T, Baba S, Kawata A, Eguchi S, Tsuruga T, Mori M, Adachi K, Nagamatsu T, Oda K, Yasugi T, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 12 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3390/cancers12020270.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential expression of human papillomavirus 16-, 18-, 52-, and 58-derived transcripts in cervical intraepithelial neoplasia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Taguchi A, Kawata A, Hara K, Eguchi S, Mori M, Adachi K, Mori S, Iwata T, Mitsuhashi A, Maeda D, Komatsu A, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Osuga Y, Fujii T, Kawana K.
  • 雑誌名: Virol J. 巻: 17 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12985-020-01306-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and Molecular Phenotyping of Organoids from the Squamocolumnar Junction Region of the Uterine Cervix. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maru Y, Kawata A, Taguchi A, Ishii Y, Baba S, Mori M, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Osuga Y, Fujii T, Hippo Y.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 12 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3390/cancers12030694.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aotsuka A, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawata A, Ogishima J, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 ページ: 3068-3078
  • DOI: 10.1111/cas.14174.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of dual inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase and MDM2 against clear cell ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makii C, Ikeda Y, Oda K, Uehara Y, Nishijima A, Koso T, Kawata Y, Kashiyama T, Miyasaka A, Sone K, Tanikawa M, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Kawana K, Hasegawa K, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 155 ページ: 331-339
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.08.028.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Tumor Effect of Inhibition of DNA Damage Response Proteins, ATM and ATR, in Endometrial Cancer Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Tanikawa M, Nagasaka K, Oda K, Kawata Y, Oki S, Agapiti C, Sone K, Miyagawa Y, Hiraike H, Wada-Hiraike O, Kuramoto H, Ayabe T, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 ページ: 1-17
  • DOI: 10.3390/cancers11121913.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Hirota Y, Ueno T, Fukui Y, Yoshida E, Hayashi T, Kojima S, Takeyama R, Hashimoto T, Kiyono T, Ikemura M, Taguchi A, Tanaka T, Tanaka Y, Sakata S, Takeuchi K, Muraoka A, Osuka S, Saito T, Oda K, Osuga Y, Terao Y, Kawazu M, Mano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AYA世代を中心とした婦人科がんにおけるクリニカルシーケンス (Todai OncoPanel)の現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 織田 克利、谷川 道洋、原田 美由紀、大瀬戸 久美子、高阪 真路、大須賀 穣、 藤井 知行、宮川 清、間野 博行、油谷 浩幸、宮園 浩平
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査の現状と発展的活用への展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 織田 克利
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Translational research for GYN cancer: Current situation of Japan . (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Oda
  • 学会等名: 29th KGOG Symposium & 13th Korea-Japan Gynecologic Oncology Group Joint Meeting,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genomics to immunotherapy of ovarian clear cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Oda
  • 学会等名: The 6th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO 2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 卵巣癌におけるベバシズマブ療法 ～基礎・臨床の双方向の視点から～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 織田 克利
  • 学会等名: 第37回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 広汎子宮全摘術の実際 -東京大学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本陽子, 宮本雄一郎, 織田克利, 大須賀穣
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 産科と婦人科
• [図書] 【がんクリニカルシークエンス検査の開発と臨床応用】 東大オンコパネルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高阪真路, 辰野健二, 織田克利
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Precision Medicine
• [図書] 【特集 卵巣がん制圧へのマイルストーン】９．がん関連多遺伝子パネル検査（東大オンコパネル）の開発と実施. (2019)
  • 著者名/発表者名: 織田克利, 谷川道洋, 高阪真路, 辰野健二
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 産婦人科の実際
• [図書] 【特集「がんゲノミクスの解明と臨床応用」】 各論６．クリニカルシーケンシングの実際 (Clinical Sequencing for advanced cancer in Japan) (2019)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 【がん先進医療の最前線 先進医療NAVIGATOR】 35. マルチプレックス遺伝子パネル検査 固形がん B65. (2019)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先進医療フォーラム編集
• [備考] 東大病院産婦人科 織田研究室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/tkyobgyn/recruit/laboratory/oda.html
• [備考] 東京大学ホームページ
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/people/people002417.html
• [産業財産権] PARP阻害剤に対する癌の感受性の予測方法および相同組む換え修復不全を有する癌の検出方法 (2019)
  • 発明者名: 織田克利、長谷川幸清、山本尚吾、油谷浩幸
  • 権利者名: 織田克利、長谷川幸清、山本尚吾、油谷浩幸
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2019/039415
  • 外国