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2018 年度 実施状況報告書

子宮体部漿液性癌の治療抵抗性を克服する新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K09287
研究機関岩手医科大学

研究代表者

馬場 長  岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)

研究分担者 村上 隆介  京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363)
万代 昌紀  京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597)
Brown John  京都大学, 医学研究科, 講師 (90583188)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード子宮体癌 / 漿液性癌 / マウスモデル / プラチナ耐性
研究実績の概要

本年度は、これまでに確立した子宮体部漿液性癌(SEC)の免疫正常マウスモデルを用いて、抗STAT1治療の有効性を検証することを目的として研究を開始した。懸案事項に挙がっていた同所性のSEC免疫正常マウスモデルの確立については、SECモデルおよびその低悪性度モデルについて子宮腫瘍の形成および局所免疫状態の評価を達成した。また、採取したマウス腫瘍についてRNAseq解析を行い、Mycおよびその下流にあるシグナル伝達遺伝子が実際のヒト漿液性癌と同様の遺伝子発現パターンを呈することを明らかにした。これらの成果については第77回日本癌学会学術総会およびInternational Gynecological Cancer Society 2018 meetingにおいてそれぞれ英語口演に採択され、報告することができた。
これまでにSTAT1を高発現する腫瘍細胞のプラチナ耐性機構についてSTAT1のセリンリン酸化が関与することを明らかにしてきたが、CK2阻害剤によりセリンリン酸化を抑えることでプラチナ耐性を解除できることをin vitroだけでなく、in vivoでも示した。その成果については第77回日本癌学会学術総会において口演発表するとともに、第70回日本産科婦人科学会学術講演会の腫瘍シンポジウムで講演発表した。
本年度は治療抵抗性子宮体癌としてSEC成分を含むことが少なくない子宮癌肉腫の臨床的知見について複数の論文報告を行った。また、治療の根治性を担保するのは手術の安全性であることから、本邦で新しく導入されたロボット手術の初期成績について全国データを集計して同じく論文報告した。子宮同様、治療抵抗性を示す卵巣漿液性癌においてもMDSCが抗腫瘍免疫抑制状態を惹起することについて論文報告を行い、SECの知見を裏付けた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の当初の研究計画予定は以下の2点であった。
①表現型の異なるマウス子宮腫瘍組織を用いたRNAseq解析および免疫プロファイル:本計画については、2種類のマウス子宮腫瘍を作成し、実際にRNAseq解析に供することができている。免疫プロファイルについてもSECモデルは子宮腫瘍内にMDSCがあり、CD8+T細胞の浸潤が少ない傾向があることを見出すことができている。現在、再現性の確認を進めているところであるが、当初の研究計画予定通りに進捗している。
②RNAseq解析結果の妥当性、普遍性の検討:本項目については分担研究者であるBrown講師と村上助教によりコンピューター解析の妥当性について検討を進めている。すでにSEC子宮腫瘍モデル群で発現が上昇しているRNAと、in vitro培養されたSEC細胞レベルで発現が上昇しているRNAの違いを抽出できているなど、生体内での発現に重きを置いた解析を進めることができており、進捗状況は良好である。
2019年度以降も研究計画に沿って研究を推進する予定である。

今後の研究の推進方策

2019年度以降の研究計画予定は以下の2点である。2018年度が予定通りに推進されたため、引き続き当初の研究計画に沿って研究を推進する。
①STAT1経路ないしSEC-Msigを標的とする治療の有効性の検証:担癌免疫不全マウスを用いた先行研究において、CK2阻害剤によりSTAT1経路のセリンリン酸化を抑えることでプラチナ耐性を解除できることをin vitroだけでなく、in vivoでも示してきたが、免疫健常マウスの系では、依然その細胞死誘導性および抗腫瘍免疫活性の評価には至っていない。引き続きSECモデルを用いた検証を進める予定としている。また、本年度にはSEC-Msigの絞り込みには至らなかったため、引き続き村上・Brown両研究分担者と検討を進める予定である。
②SEC-Msigに基づく新規診断法の開発:前項目に引き続き、SECの真の治療標的、バイオマーカーの抽出を行う。妥当性の検定を目的として、京都大学以外からのヒト標本の集積も予定している。多施設共同研究を実施するために京都大学医学部倫理委員会に準備書類を提出し、多施設共同研究の推進を進める。

次年度使用額が生じた理由

本年度途中に京都大学から岩手医科大学に転出したこと、マウス腫瘍実験に従事していた大学院生が妊娠したため、マウス腫瘍実験の計画・遂行・指導が一時的に滞ったため、当該年度の使用予定額が次年度に繰り越しとなった。
岩手医科大学に転出後すでに研究体制を再構築でき、またマウス腫瘍実験に関しても研究協力者である金沢大学学際科学実験センターの大黒多希子教授と協議を進めている。産休中の大学院生も夏には実験に戻るため、マウス腫瘍実験にてマウス・抗がん剤・免疫剤を購入し、細胞死誘導性および抗腫瘍免疫活性の評価を行う予定としている。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 4件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Early feasibility surveillance of gynecologic robotic‐assisted surgeries in Japan2019

    • 著者名/発表者名
      Baba Tsukasa、Mandai Masaki、Nishi Hirotaka、Nishii Osamu、Kitawaki Jo、Sawada Morio、Isaka Keiichi、Fujii Tomoyuki
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 45 ページ: 787~793

    • DOI

      10.1111/jog.13923

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 漿液性癌のゲノム解析2018

    • 著者名/発表者名
      馬場 長
    • 雑誌名

      婦人科がん(第2版) ―最新の研究動向―

      巻: 1138号 ページ: 390-396

  • [雑誌論文] 【がん免疫療法の新展開-「知らない」ではすまない今のトレンド】 今日のがん免疫療法をわかりやすく理解するために2018

    • 著者名/発表者名
      万代昌紀, 濱西 潤三, 安彦 郁, 馬場 長
    • 雑誌名

      臨床婦人科産科

      巻: 72巻6号 ページ: 518-523

  • [雑誌論文] 卵巣がんの免疫逃避のメカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      馬場長、滝真奈
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 269巻4号 ページ: 302-304

  • [雑誌論文] VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function2018

    • 著者名/発表者名
      Mulati Kumuluzi、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Chamoto Kenji、Mise Nathan、Abiko Kaoru、Baba Tsukasa、Yamaguchi Ken、Horikawa Naoki、Murakami Ryusuke、Taki Mana、Budiman Kharma、Zeng Xiang、Hosoe Yuko、Azuma Miyuki、Konishi Ikuo、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer

      巻: 120 ページ: 115~127

    • DOI

      10.1038/s41416-018-0313-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterizing sarcoma dominance pattern in uterine carcinosarcoma: Homologous versus heterologous element2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Koji、Takazawa Yutaka、Ross Malcolm S.、Elishaev Esther、Yunokawa Mayu、Sheridan Todd B.、Bush Stephen H.、Klobocista Merieme M.、Blake Erin A.、Takano Tadao、Baba Tsukasa、et al.
    • 雑誌名

      Surgical Oncology

      巻: 27 ページ: 433~440

    • DOI

      10.1016/j.suronc.2018.05.017

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Proposal for a Risk-Based Categorization of Uterine Carcinosarcoma2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Koji、Takazawa Yutaka、Ross Malcolm S.、Elishaev Esther、Yunokawa Mayu、Sheridan Todd B.、Bush Stephen H.、Klobocista Merieme M.、Blake Erin A.、Takano Tadao、Baba Tsukasa、et al.
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

      巻: 25 ページ: 3676~3684

    • DOI

      10.1245/s10434-018-6695-z

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Significance of Lymphovascular Space Invasion by the Sarcomatous Component in Uterine Carcinosarcoma2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Koji、Takazawa Yutaka、Ross Malcolm S.、Elishaev Esther、Yunokawa Mayu、Sheridan Todd B.、Bush Stephen H.、Klobocista Merieme M.、Blake Erin A.、Takano Tadao、Baba Tsukasa、et al.
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

      巻: 25 ページ: 2756~2766

    • DOI

      10.1245/s10434-018-6547-x

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Snail promotes ovarian cancer progression by recruiting myeloid-derived suppressor cells via CXCR2 ligand upregulation2018

    • 著者名/発表者名
      Taki Mana、Abiko Kaoru、Baba Tsukasa、Hamanishi Junzo、Yamaguchi Ken、Murakami Ryusuke、Yamanoi Koji、Horikawa Naoki、Hosoe Yuko、Nakamura Eijiro、Sugiyama Aiko、Mandai Masaki、Konishi Ikuo、Matsumura Noriomi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: 1685

    • DOI

      10.1038/s41467-018-03966-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Significance of venous thromboembolism in women with uterine carcinosarcoma2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Koji、Ross Malcolm S.、Im Dwight D.、Klobocista Merieme M.、Bush Stephen H.、Johnson Marian S.、Takano Tadao、Blake Erin A.、Ikeda Yuji、Nishimura Masato、Ueda Yutaka、Shida Masako、Hasegawa Kosei、Baba Tsukasa、et al.
    • 雑誌名

      Gynecologic Oncology

      巻: 148 ページ: 267~274

    • DOI

      10.1016/j.ygyno.2017.11.036

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Antitumor Effect of Nivolumab on Subsequent Chemotherapy for Platinum‐Resistant Ovarian Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Inayama Yoshihide、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Murakami Ryusuke、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Baba Tsukasa、Horie Katsuyuki、Konishi Ikuo、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      The Oncologist

      巻: 23 ページ: 1382~1384

    • DOI

      10.1634/theoncologist.2018-0167

    • 査読あり
  • [学会発表] 婦人科腫瘍医の役割とは?:個別化治療を目指して2018

    • 著者名/発表者名
      馬場 長
    • 学会等名
      第9回奈良県婦人科腫瘍疾患研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 高リスク子宮体癌、特に漿液性癌に対する新規治療法開発に向けた基礎研究. 第70回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウム婦人科がん治療戦略としての個別化医療の展開~基礎から臨床応用へ2018

    • 著者名/発表者名
      馬場 長
    • 学会等名
      第70回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [学会発表] Clinicopathologic features of ovarian serous borderline tumors with recurrence or extraovarian lesions; a retrospective multi-intuitional study of Japan Clinical Oncology Group (JCOG)2018

    • 著者名/発表者名
      Baba Tsukasa
    • 学会等名
      17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society
    • 国際学会
  • [学会発表] ESTABLISHMENT OF A MOUSE UTERINE SEROUS CARCINOMA MODEL2018

    • 著者名/発表者名
      Y. Mise , T. baba, R. murakami , K. abiko, J. hamanishi, N. matsumura , M. masaki
    • 学会等名
      17th Biennial meeting of the International Gynecologic Cancer Society
    • 国際学会
  • [学会発表] STAT1のリン酸化制御により子宮内膜漿液腺癌ノプラチナ抵抗性は克服できる2018

    • 著者名/発表者名
      曽翔、馬場長、Budiman Kharma、松村謙臣、安彦郁、浜西潤三、三瀬有香、山口健、万代昌紀
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Establishment of an immunocompetent mouse endometrial cancer model of uterine Serous Carcinoma(USC)2018

    • 著者名/発表者名
      Yuka Mise,Tsukasa baba, Jyuzo Hamanishi, Kaoru Abiko, Ryusuke Murakami, Xiang, Khama Budiman, Noriomi Matsumura, Masaki Mandai
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会

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公開日: 2019-12-27  

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