子宮体部漿液性癌の治療抵抗性を克服する新規治療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09287
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
• 研究分担者: 村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363) ; 万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597) ; Brown John 京都大学, 医学研究科, 講師 (90583188)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 子宮体癌 / 漿液性癌 / マウスモデル / MDSC

研究実績の概要

2019年度までは①STAT1のセリンリン酸化がSTAT1を高発現する子宮体部漿液性癌（SEC）腫瘍細胞のプラチナ耐性機構について関与すること、②CK2阻害剤によりセリンリン酸化を抑えることでSECのプラチナ耐性を解除できることを英文論文報告した（Int J Cancer）。同所性のSEC免疫正常マウスモデルを確立し、子宮腫瘍の形成および局所免疫状態の評価を達成した。その成果については、第77回日本癌学会学術総会にて英語口演に採択され、報告した。さらに、SECと似た病理形態、臨床経過を辿る卵巣漿液性癌の子宮同様、治療抵抗性を示す卵巣漿液性癌において抗VEGF抗体治療を通してMDSCが抗腫瘍免疫抑制状態を惹起する機構とその打開策についても論文報告を行い（Br J Cancer）、SECの抗腫瘍免疫寛容を解除する糸口を見出した。
2020年度は宿主－腫瘍相互シグナル伝達機構についてmiRNAを介した卵巣漿液性癌の解析を行うとともに、子宮体癌の発生母地としての子宮内環境の検証を行い、論文報告を行った（Oncol Lett; Obstet Gynecol Int J）。プラチナ製剤耐性腫瘍の病態については腫瘍休眠の観点から治療標的とする可能性について探索を進めてきた成果を論文報告した（Mol Cancer Ther.）。腫瘍局所の免疫寛容を打破する治療法開発については抗PD-L1製剤の有効性を助長する可能性を有した腫瘍溶解ウイルス療法を子宮頸癌マウスモデルにて行い、論文報告した（Int J Clin Oncol.）。
2021年度は前年度までに確立した２つのマウス腫瘍モデルのRNAseq解析からSECではサイトカイン分泌により腫瘍内にMDSCを遊走させ、免疫寛容状態を惹起することを実験系上で示し、その成果を論文報告した（Carcinogenesis）。

研究成果

• [雑誌論文] Immunosuppressive tumor microenvironment in Uterine Serous Carcinoma via CCL7 signal with myeloid-derived suppressor cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise Y, Hamanishi J, Daikoku T, Takamatsu S, Miyamoto T, Taki M, Yamanoi K, Yamaguchi K, Ukita M, Horikawa N, Abiko K, Murakami R, Furutake Y, Hosoe Y, Terakawa J, Kagabu M, Sugai T, Osakabe M, Fujiwara H, Matsumura N, Mandai M, Baba T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: na ページ: na
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2-CCR2-M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Murakami R, Hamanishi J, Tanigaki K, Hosoe Y, Mise N, Takamatsu S, Mise Y, Ukita M, Taki M, Yamanoi K, Horikawa N, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res . 巻: 10 ページ: 56-69
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0407.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDK2 leads to cisplatin resistance through suppression of mitochondrial function in ovarian clear cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S, Yamaguchi K, Murakami R, Furutake Y, Higasa K, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 ページ: 4627-4640
  • DOI: 10.1111/cas.15125.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of gene set signatures correlates with response to nivolumab in platinum-resistant ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Hamanishi J, Brown JB, Abiko K, Yamanoi K, Taki M, Hosoe Y, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 11 ページ: 11427
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91012-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Immune Microenvironment during Epithelial-Mesenchymal Transition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Abiko K, Ukita M, Murakami R, Yamanoi K, Yamaguchi K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 27 ページ: 4669-4679
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4459.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] What we have learned from gynecological endoscopic surgery for endometrial cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba T.
  • 学会等名: The 21st APAGE Annual Congress (APAGE 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Gynecologic endoscopic treatment during the pandemic: Important considerations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba T.
  • 学会等名: WISDOM 2021, the FOGSI - AOFOG - SAFOG Virtual Conference.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Minimally invasive gynaecologic surgery– the new normal. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba T.
  • 学会等名: FIGO-AOFOG Global Webinar
  • 国際学会 / 招待講演