HPV分子を標的とした癌免疫療法剤のコンパニオン診断開発のための基礎的研究

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09303
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: HPV / 癌免疫療法 / CIN治療薬 / 分子標的治療 / コンパニオン診断

研究実績の概要

我々は、HPV発癌による子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）に対する世界初の分子標的治療として、HPV分子を標的とした癌免疫療法剤を開発している。そして本研究では、この癌免疫療法剤のコンパニオン診断を開発するための基礎的な検討を開始した。CINのうち、CIN1はHPV E2分子、CIN2-3はHPV E7分子が蛋白質レベルで発現していることが知られている。これらは子宮頸癌をはじめとするHPV関連癌における”癌抗原”であると同時に、癌免疫療法の”標的分子”でもある。
我々が開発したE7発現乳酸菌製剤IGMKK16E7は、HPV16型のE7を標的分子として、E7発現腫瘍細胞を特異的に免疫学的排除する薬理効果を有している。しかし、HPV16型に起因するCIN病変の中でもE7発現量には個体差があると推定される。また、CIN2のE7発現頻度、発現量ともに、CIN3と比較して、低いとの報告がある。そこで、CIN2-3におけるE7分子の発現量の個体差を検査する方法を本研究では探索した。
2019年度は、HPV16型に起因するCIN2-3患者の子宮頸部擦過細胞（Thinprep採取）を用いてHPV16 E7の発現を半定量的に測定できる系を樹立した（測定法の詳細は特許出願を目指すことから公表できない）。これは、いわゆる子宮頸がん検診と同じ採取方法でサンプリングでき、かつその余剰検体を用いることができることから、実用化しやすい方法である。また、測定は安価で容易に可能であった。
2020年度は、IGMKK16E7製剤の有効性と本研究で測定されたE7発現量が相関するかを検討していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HPV16型に起因するCIN患者の組入れが順調であり、CIN患者からの子宮頸部擦過細胞が多数集積できた。また、子宮頸癌細胞株を用いたパイロット実験によって、臨床現場でのサンプリング方法（Thinprep採取）と同様の状況を再現しながら測定系を立ち上げたことで、臨床検体への応用がスムーズであった。測定系は班定量的であり、CIN2-3患者からの臨床検体でも様々なE7発現量が確認できたことから実用化も期待された。

今後の研究の推進方策

HPV16陽性CIN2-3患者に対するHPV16E7発現乳酸菌製剤IGMKK16E7のランダム化比較試験第I/II相臨床試験が順調に実施され、2020年度内にその有効性の解析が可能となる見込みである。
2020年度は、この臨床試験に参加した患者の臨床検体についてE7発現量を測定していく。またIGMKK16E7の臨床的有効性との相関性について解析することによって、コンパニオン診断になりうるかの検証を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度までの研究は、子宮頸癌細胞株を用いたパイロット実験が主体であり、消耗品は多くを必要としなかった。
しかし、2019年度下半期から2020年度末まで、大量の臨床検体の採取とその処理を行う予定であり、多額の消耗品代の支出が見込まれる。したがって、次年度には約170万円の使用額を必要とすると算定している。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of survival between primary debulking surgery and neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers in phase III randomized trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Onda T, Satoh T, Ogawa G, Saito T, Kasamatsu T, Nakanishi T, Mizutani T, Takehara K, Okamoto A, Ushijima K, Kobayashi H, Kawana K, Yokota H, Takano M, Kanao H, Watanabe Y, Yamamoto K, Yaegashi N, Kamura T, Yoshikawa H, Japan Clinical Oncology Group,
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 130 ページ: 114-125
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2020.02.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of mucosal immunotherapy using human papillomavirus (HPV) type 16 E7-expressing Lactobacillus-based vaccine for the treatment of high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL): the study protocol of a randomized placebo-controlled clinical trial (MILACLE study), (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Uemura Y, Asai-Sato M, Nakao T, Nakajima T, Iwata T, Akiyama A, Satoh T, Yahata H, Kato K, Maeda D, Aoki D, Kawana K
  • 雑誌名: Jap J Clin Oncol, 巻: 49(9) ページ: 877-880
  • DOI: doi: 10.1093/jjco/hyz095.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiation therapy for vaginal cancer in complete uterine prolapse with intrauterine adhesion: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi N, Maebayashi T, Asai-Sato M, Kawana K, Okada M
  • 雑誌名: BMC Womens Health. 巻: 19(69) ページ: 69-82
  • DOI: doi: 10.1186/s12905-019-0767-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and evaluation of a cervical cancer screening system in Cambodia: A collaborative project of the Cambodian Society of Gynecology and Obstetrics and Japan Society of Obstetrics and Gynecology. (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Ueda Y, Kawana K, Yanaihara N, Banno K, Chhit M, Uy K, Kruy L, Sann CS, Ishioka-Kanda M, Akaba H, Matsumoto Y, Fujita N, Yano T, Koum K, Okamoto A, Kimura T,
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 45(7) ページ: 1260-1267.
  • DOI: doi: 10.1111/jog.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoadjuvant chemotherapy with taxane and platinum followed by radical hysterectomy for stage IB2-IIB cervical cancer: Impact of histology type on surviva (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Shimada M, Yamaguchi S, Kigawa J, Tokunaga H, Tabata T, Kodama J, Kawana K, Mikami M, Sugiyama T,
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 8(2) ページ: E156
  • DOI: doi: 10.3390/jcm8020156.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A novel HPV-targeting mucosal immunotherapy for treatment of cervical neoplasia: Phase I/II clinical trials, (2019)
  • 著者名/発表者名: kei kawana
  • 学会等名: The 34th Annual Meeting of the Japanese Society forImmunology of Reproduction,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス(HPV)の発癌過程に基づく癌治療の創薬開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「HPV ワクチンを再開するためにどうしたらよいのか？」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 関東連合産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] HPV ワクチン問題をどう打開するべきか～次の一手は？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 日本性感染症学会 第32回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 産婦人科診療と性行為感染～梅毒・子宮頸部腫瘍の診療に役立つ知識のアップデート (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第96回埼玉産科婦人科学会・産婦人科医会後期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮頸癌の発癌メカニズムに基づく創薬開発と産婦人科感染症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第６回島根産婦人科フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] HPVと子宮頸癌 ～クリニカルクエスチョンから考えられた新しい治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第13回千葉産婦人科臨床問題研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 女性の健康を守るために～今の日本で子宮頸癌予防に必要なことは (2019)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 北海道女性医療セミナー
  • 招待講演