細胞傷害性Tfh細胞を標的としたIgG4関連疾患の新規治療戦略

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09323
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 亀倉 隆太 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70404697)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / 細胞傷害性Tfh細胞 / Tfh細胞 / IgG4関連涙腺・唾液腺炎 / memory B 細胞

研究実績の概要

研究期間全体を通じて以下の研究結果を得た。
①IgG4-RD患者の顎下腺組織中のCD4+CD8+ Tfh細胞の割合と血清IgG4値、CD4+CD8+ Tfh細胞の割合とmemory B細胞(CD3-CD19+CD27+IgD-)の割合との間に有意な負の相関を認めた。②Whole B細胞に占めるB細胞サブセットの割合についてIgG4-RDの顎下腺組織(tertiary lymphoid tissue)と口蓋扁桃組織(secondary lymphoid tissue)とで比較検討を行ったところ、naive B細胞(CD3-CD19+CD27-IgD-)は顎下腺組織で優位であるのに対して、memory B細胞は口蓋扁桃組織で優位であった。③小児の口蓋扁桃からCD4+CD8+ Tfh細胞と各種B細胞サブセットを単離して共培養を行い、培養上清中のIgG産生について検討したところ、CD4+CD8+ Tfh細胞とmemory B細胞の共培養でnaive B細胞やwhole B細胞との共培養と比較してB細胞からのIgG産生が低く抑えられた。④CD4+CD8+ Tfh細胞はCD4+CD8- Tfh細胞と比較して抗CD3、抗CD28抗体の刺激により多量のgranzyme Bを産生することを発見した。⑤口蓋扁桃由来のCD4+CD8- Tfh細胞に対して抗CD3、抗CD28抗体、IL-2、-7の混合刺激を加えたところCD4+CD8+ Tfh細胞の割合が増加した。
上記の結果からCD4+CD8+ Tfh細胞は慢性炎症環境下でCD4+CD8- Tfh細胞より分化誘導され、memory B細胞を標的細胞として細胞傷害機能を発揮することが明らかとなった。結果、CD4+CD8+ Tfh細胞はmemory B細胞からのIgG産生を抑えることで、過剰な免疫反応を抑制していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Cytotoxic Tph-like cells are involved in persistent tissue damage in IgG4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabe Hayato、Kamekura Ryuta、Yamamoto Motohisa、Murayama Kosuke、Kamiya Shiori、Ikegami Ippei、Shigehara Katsunori、Takaki Hiromi、Chiba Hirofumi、Takahashi Hiroki、Takano Kenichi、Takahashi Hiroki、Ichimiya Shingo
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 31 ページ: 249～260
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1719576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated circulating T follicular helper cells and skewing of T follicular helper 2?cells are down-regulated by treatment including an inhaled corticosteroid in patients with allergic asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyajima Satsuki、Shigehara Katsunori、Kamekura Ryuta、Takaki Hiromi、Yabe Hayato、Ikegami Ippei、Asai Yuichiro、Nishikiori Hirotaka、Chiba Hirohumi、Uno Eiji、Takahashi Hiroki、Ichimiya Shingo
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 69 ページ: 66～77
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette Smoke Underlies the Pathogenesis of Palmoplantar Pustulosis via an IL-17A?Induced Production of IL-36γ in Tonsillar Epithelial Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Keiju、Kamekura Ryuta、Kato Junji、Kamiya Shiori、Kamiya Takafumi、Takano Kenichi、Ichimiya Shingo、Uhara Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: S0022-202X(20) ページ: 32277～6
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.09.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4 関連疾患の免疫病態と治療への展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 矢部勇人、亀倉隆太、千葉弘文、高野賢一、髙橋裕樹、一宮慎吾
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 64 ページ: 559～566
• [学会発表] Cytotoxic peripheral T helper cells are involved in the pathogenesis of IgG4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Kamekura, Hayato Yabe, Motohisa Yamamoto, Hiroki Takahashi, Kenichi Takano, Shingo Ichimiya
  • 学会等名: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Digital Congress 2020
  • 国際学会
• [備考] 北海道公立大学法人 札幌医科大学医学部 フロンティア医学研究所 免疫制御医学部門
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/immunology/index.html
• [備考] 札幌医科大学 耳鼻咽喉科学講座
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/otol/