原発開放隅角緑内障発症進行メカニズムの解明 －感受性遺伝子多型の表現型への関与－

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09400
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 間渕 文彦 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (20322125)
• 研究分担者: 柏木 賢治 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30194723) ; 櫻田 庸一 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (90456476) ; 米山 征吾 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (90751652)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 原発開放隅角緑内障 / 遺伝子多型 / 眼圧 / genetic risk score / 家族歴 / 診断時年齢 / POAG / IOP

研究実績の概要

原発開放隅角緑内障(POAG)感受性遺伝子多型は、眼圧(IOP)上昇に関与するIOP-related遺伝子多型と、眼圧とは別に視神経の脆弱性に関与するnon-IOP-related遺伝子多型の2つに分類される。我々は、眼圧がIOP-related遺伝子多型の相加効果により上昇すること、IOP-related遺伝子多型、non-IOP-related遺伝子多型をどのくらい持つかによって、正常眼圧緑内障、狭義POAG、高眼圧症いずれかの表現型を呈する可能性を報告した。本研究では、POAG発症にはnon-IOP-related遺伝子多型、進行にはIOP-related遺伝子多型が重要な役割を果たしていることを検証する。
今年度は、IOP-related遺伝子多型であるrs945686 (近傍の遺伝子: LMX1B)、rs10505100 (ANGPT1)、rs61394862 (ANKH)、rs7924522 (ETS1)、non-IOP-related遺伝子多型と思われるrs61861119 (MYOF)の遺伝子型をTaqMan genotyping assay法にて同定。POAG感受性遺伝子多型の相加効果を評価するため、複数のIOP-related遺伝子多型のrisk allele数の合計をgenetic risk score (GRS)として各症例毎に算出。同様にnon-IOP-related遺伝子多型についてもGRSを算出した。POAG発症リスクの指標を緑内障家族歴、進行リスクの指標を緑内障診断時年齢としてGRSとの関係について検討したところ、緑内障家族歴(発症)にはnon-IOP-related遺伝子多型(視神経脆弱性)、緑内障診断時年齢(進行)にはIOP-related遺伝子多型(眼圧上昇)が重要な役割を果たしていることを見出したので報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

POAG発症にはnon-IOP-related遺伝子多型、進行にはIOP-related遺伝子多型が重要な役割を果たしていることを見出すことができ、予定通りの進捗状況となっている。

今後の研究の推進方策

POAG感受性遺伝子多型解析を進めるとともに、視野検査を含む臨床データの収集を継続して行っていく。IOP-related遺伝子多型、non-IOP-related遺伝子多型に加え、検索したすべてのPOAG感受性遺伝子多型のgenetic risk scoreを算出し、視野障害パターンや進行度、POAG発症リスク評価、眼圧上昇予測、POAG発症年齢予測のための基礎データを構築していく。

次年度使用額が生じた理由

（理由）
試薬等の購入に際して、次年度と合わせて使用することで有効利用が可能なため。
（使用計画）
遺伝子解析に使用している試薬は、単価が10～20万円程度するため、購入の際に次年度と合わせて使用する。

研究成果

• [国際共同研究] New York University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: New York University School of Medicine
• [雑誌論文] Genetic factors associated with response to as-needed aflibercept therapy for typical neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama S, Sakurada Y, Kikushima W, Sugiyama A, Matsubara M, Fukuda Y, Tanabe N, Parikh R, Mabuchi F, Kashiwagi K, Iijima H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 7188
  • DOI: 10.1038/s41598-020-64301-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic variants associated with the onset and progression of primary open-angle glaucoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi F, Mabuchi N, Sakurada Y, Yoneyama S, Kashiwagi K, Iijima H, Yamagata Z, Takamoto M, Aihara M, Iwata T, Hashimoto K, Sato K, Shiga Y, Nishiguchi KM, Nakazawa T, Akiyama M, Kawase K, Ozaki M, Araie M, Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG)
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 212 ページ: 135-140
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2020.03.014
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic variants associated with progression of visual field defect in primary open-angle glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi F, Mabuchi N, Sakurada Y, Yoneyama S, Kashiwagi K, Iijima H, Yamagata Z, Takamoto M, Aihara M, Iwata T, Kawase K, Hashimoto K, Sato K, Shiga Y, Nishiguchi KM, Nakazawa T, Ozaki M, Araie M, for the Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG)
  • 学会等名: World Glaucoma Congress (WGC)
  • 国際学会
• [学会発表] Prediction of glaucomatous visual field progression by genetic variants associated with primary open-angle glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi F, Mabuchi N, Sakurada Y, Yoneyama S, Kashiwagi K, Iijima H, Yamagata Z, Takamoto M, Aihara M, Iwata T, Hashimoto K, Sato K, Shiga Y, Nishiguchi KM, Nakazawa T, Akiyama M, Kawase K, Ozaki M, Araie M, for the Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG)
  • 学会等名: Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 国際学会
• [学会発表] Method for predicting disease onset risk by genetic variants associated with primary open-angle glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi F, Mabuchi N, Sakurada Y, Yoneyama S, Kashiwagi K, Yamagata Z, Iijima H, for the Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG)
  • 学会等名: American Society of Human Genetics (ASHG)
  • 国際学会