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2019 年度 実施状況報告書

iPS研究に基く神経変性疾患である網膜色素変性に対する新規神経保護治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K09422
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

小澤 洋子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90265885)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード網膜 / 神経保護 / iPS細胞
研究実績の概要

国内の失明原因の第3位であり、人口の4000-8000人に1人という高率に生じる遺伝性神経変性疾患である網膜色素変性には、現時点で有効な治療法が世界的に無い。従来、網膜は検体採取が困難であることから、病態研究は困難であったことが一因である。しかし、申請者は遺伝子変異を持つ患者体細胞からiPS細胞を樹立し、分化誘導により網膜細胞を培養し解析する疾患iPS研究を行い、網膜色素変性に対する小胞体ストレスを標的とした神経保護治療の可能性を提案した(Yoshida, Ozawa, Okano et al. Mol. Brain 2014)。疾患iPS研究は、in vitroの実験であり、次に目標とされるのは、in vivoにおける効果の解析である。そこで、本研究では、次の段階として生体内での失明予防効果を解析することで将来の新規治療法の開発、すなわち臨床応用につなげる。そこで本研究ではこれを発展させ、網膜色素変性モデルマウスにおける神経保護治療の効果の解析を行っている。そのため、ロドプシン変異遺伝子であるP23Hのノックインマウス(Sakami,Palczewski et al.Hum Mol Genet.2014]を用いて、小胞体ストレス抑制効果を持つ薬剤による治療介入を行い、その機能的および組織学的予後の解析を行っている。申請者のこれまでのiPSテクノロジーを用いた研究を発展させ、将来のヒト臨床試験、新規神経保護治療法の開発につなげる解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ロドプシン変異遺伝子であるP23Hのノックインマウス(Sakami, Palczewski et al.Hum Mol Genet.2014]を用いて、小胞体ストレス抑制効果を持つ薬剤による数か月に及ぶ継続的治療介入を行い、網膜電図による明らかな視機能保護効果を持つという結果を得た。また、網膜切片を用いた組織学的解析を行ったところ、明らかな神経保護効果を持つことが示された。これは、ロドプシン変異患者由来iPS細胞を網膜細胞に分化誘導して薬剤スクリーニング研究を行った細胞学的解析の結果と矛盾しないものであった。このように、これまでのiPSテクノロジーを用いた研究を発展させ、将来のヒト臨床試験、新規神経保護治療法の開発につなげる解析の第一歩は順調に進めている。すなわち培養である疾患iPS研究で解明された内容を発展させ、モデルマウスを用いた生体における効果の解析をすることで、将来の創薬に結び付けるという学術的独自性と創造性を示すモデルケースとして研究は順調に進められている。

今後の研究の推進方策

ロドプシン変異遺伝子であるP23Hのノックインマウス(Sakami, Palczewski et al.Hum Mol Genet.2014]を用いて、小胞体ストレス抑制効果を持つ薬剤による数か月に及ぶ継続的治療介入を行い、その網膜組織の分子生物学的解析を進め、神経保護効果の分子メカニズムを解析する。元来、本薬剤は小胞体ストレスを解消することを目的に選択されたことから、BiP, CHOPといった小胞体ストレスマーカーを中心に解析する。そのために組織学的のみならずリアルタイムRT-PCRやイムノブロット法といった分子生物学的解析および生化学的解析を進める。また、小胞体ストレスは細胞の代謝にも関係することからの、その他の代謝マーカーについても解析する。治療介入からの時間を追ってマーカー解析をすすめ、病態解明とともに治療効果のメカニズムを解析する。これにより申請者のこれまでのiPSテクノロジーを用いた研究を発展させ、将来のヒト臨床試験、新規神経保護治療法の開発につなげる。

次年度使用額が生じた理由

P23Hノックインマウスを用いた小胞体ストレス抑制薬剤の投与において、視機能保護効果を示すことが効率的に行えたことにより、費用を抑えることが出来たため次年度使用額が生じた。この次年度使用額は、翌年度分と 合わせて組織染色に使用する抗体の購入や遺伝子発現の解析に使用する。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件、 オープンアクセス 14件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 5件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Relationship between nerve fiber layer defect and the presence of epiretinal membrane in a Japanese population: The JPHC-NEXT Eye Study2020

    • 著者名/発表者名
      Uchida Atsuro、Sasaki Mariko、Motomura Kaoru、Yuki Kenya、Kurihara Toshihide、Tomita Yohei、Ozawa Yoko、Yamagishi Kazumasa、Kawasaki Ryo、Hanyuda Akiko、Sawada Norie、Tsubota Kazuo、Tsugane Shoichiro、Iso Hiroyasu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-019-57260-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neuroprotective and vision‐protective effect of preserving ATP levels by AMPK activator2020

    • 著者名/発表者名
      Kawashima Hirohiko、Ozawa Yoko、Toda Eriko、Homma Kohei、Osada Hideto、Narimatsu Toshio、Nagai Norihiro、Tsubota Kazuo
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 ページ: 5016-5026

    • DOI

      10.1096/fj.201902387RR

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correlation between Macular Pigment Optical Density and Neural Thickness and Volume of the Retina2020

    • 著者名/発表者名
      Nagai Norihiro、Asato Teru、Minami Sakiko、Suzuki Misa、Shinoda Hajime、Kurihara Toshihide、Sonobe Hideki、Watanabe Kazuhiro、Uchida Atsuro、Ban Norimitsu、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 12 ページ: 888~888

    • DOI

      10.3390/nu12040888

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Relationships of diabetes and hyperglycaemia with intraocular pressure in a Japanese population: the JPHC-NEXT Eye Study2020

    • 著者名/発表者名
      Hanyuda Akiko、Sawada Norie、Yuki Kenya、Uchino Miki、Ozawa Yoko、Sasaki Mariko、Yamagishi Kazumasa、Iso Hiroyasu、Tsubota Kazuo、Tsugane Shoichiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-020-62135-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aquaporin 4 Suppresses Neural Hyperactivity and Synaptic Fatigue and Fine-Tunes Neurotransmission to Regulate Visual Function in the Mouse Retina2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Yoko、Toda Eriko、Kawashima Hirohiko、Homma Kohei、Osada Hideto、Nagai Norihiro、Abe Yoichiro、Yasui Masato、Tsubota Kazuo
    • 雑誌名

      Molecular Neurobiology

      巻: 56 ページ: 8124~8135

    • DOI

      10.1007/s12035-019-01661-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynamic changes in choroidal conditions during anti-vascular endothelial growth factor therapy in polypoidal choroidal vasculopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Nagai Norihiro、Suzuki Misa、Minami Sakiko、Kurihara Toshihide、Kamoshita Mamoru、Sonobe Hideki、Watanabe Kazuhiro、Uchida Atsuro、Shinoda Hajime、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-019-47738-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ultra-Widefield Retinal Imaging for Analyzing the Association Between Types of Pathological Myopia and Posterior Staphyloma2019

    • 著者名/発表者名
      Mimura、Mori、Torii、Nagai、Suzuki、Minami、Ozawa、Kurihara、Tsubota
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 8 ページ: 1505~1505

    • DOI

      10.3390/jcm8101505

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Subclinical hypopigmentation of the skin and hair in a Japanese patient with Hermansky?Pudlak syndrome type 32019

    • 著者名/発表者名
      Saito Sonoko、Tanaka Ryo、Sasaki Takashi、Aoki Satomi、Yasuhara Rieko、Nakayama Yuri、Nagai Toshihiro、Sonobe Hideki、Ozawa Yoko、Kubo Akiharu
    • 雑誌名

      The Journal of Dermatology

      巻: 47 ページ: -

    • DOI

      10.1111/1346-8138.15118

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High Myopia and Its Associated Factors in JPHC-NEXT Eye Study: A Cross-Sectional Observational Study2019

    • 著者名/発表者名
      Mori、Kurihara、Uchino、Torii、Kawashima、Sasaki、Ozawa、Yamagishi、Iso、Sawada、Tsugane、Yuki、Tsubota
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 8 ページ: 1788~1788

    • DOI

      10.3390/jcm8111788

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Predicting recurrences of macular edema due to branch retinal vein occlusion during anti-vascular endothelial growth factor therapy.2019

    • 著者名/発表者名
      Misa Suzuki、Norihiro Nagai、Sakiko Minami、Toshihide Kurihara、Mamoru Kamoshita、Hideki Sonobe、Kazuhiro Watanabe、Hajime Shinoda、Kazuo Tsubota、Yoko Ozawa
    • 雑誌名

      Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology

      巻: 258 ページ: 49-56

    • DOI

      10.1007/s00417-019-04495-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dietary Spirulina Supplementation Protects Visual Function From Photostress by Suppressing Retinal Neurodegeneration in Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Tomohiro、Kawashima Hirohiko、Osada Hideto、Toda Eriko、Homma Kohei、Nagai Norihiro、Imai Yasuyuki、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
    • 雑誌名

      Translational Vision Science & Technology

      巻: 8 ページ: 20~20

    • DOI

      10.1167/tvst.8.6.20

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Spatial-sweep steady-state pattern electroretinography can detect subtle differences in visual function among healthy adults2019

    • 著者名/発表者名
      Minami Sakiko、Nagai Norihiro、Suzuki Misa、Kurihara Toshihide、Sonobe Hideki、Watanabe Kazuhiro、Shinoda Hajime、Takagi Hitoshi、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-019-54606-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynamic changes in neural retinal images during the development of a lamellar macular hole2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Yoko、Shinoda Hajime、Nagai Norihiro、Tsubota Kazuo
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 98 ページ: e18297~e18297

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000018297

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of axial length and age on the visual outcome of patients with idiopathic epiretinal membrane after pars plana vitrectomy2019

    • 著者名/発表者名
      Minami Sakiko、Shinoda Hajime、Shigeno Yuta、Nagai Norihiro、Kurihara Toshihide、Watanabe Kazuhiro、Sonobe Hideki、Takagi Hitoshi、Tsubota Kazuo、Ozawa Yoko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-019-55544-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Dynamic changes in choroidal conditions during anti-vascular endothelial growth factor therapy in polypoidal choroidal vasculopathy.2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Y
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology. Vancouver
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dynamic changes in choroidal conditions during anti-vascular endothelial growth factor therapy in polypoidal choroidal vasculopathy.2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Y
    • 学会等名
      Global Ocular Inflammation Workshops
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] OCT findings as predictive biomarkers of efficacy of anti-VEGF treatment for diabetic macular edema.2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Y
    • 学会等名
      The 15th International Ocular Inflammation Society
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dynamic changes in choroidal conditions during anti-vascular endothelial growth factor therapy in polypoidal choroidal vasculopathy.2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Y
    • 学会等名
      42th Annual Meeting Macula Society
    • 国際学会
  • [学会発表] A case of macular hole with multiple recurrences and spontaneous closures; a condition behind the disease2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Y
    • 学会等名
      The Retina Society 52nd Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] マクロファージは高脂肪食による視機能障害を誘発する2019

    • 著者名/発表者名
      永井 紀博, 川島 弘彦, 坪田 一男, 小沢 洋子.
    • 学会等名
      第123回日本眼科学会総会
  • [学会発表] ミトコンドリア機能不全モデルにおける網膜色素上皮細胞の病態生理解析2019

    • 著者名/発表者名
      本間耕平,成松俊雄,坪田一男,岡野栄之,小沢洋子
    • 学会等名
      第13回大阪大学若手研究フォーラム
  • [学会発表] 健常者と加齢黄斑変性の僚眼の黄斑色素密度と視細胞外節長2019

    • 著者名/発表者名
      永井紀博, 鈴木美砂, 南早紀子, 栗原俊英, 園部秀樹, 渡邊一弘, 篠田肇, 坪田一男, 小沢洋子
    • 学会等名
      第73回日本臨床眼科学会
  • [学会発表] Adiponectin receptor 1 欠損マウスにおける網膜変性の解析.2019

    • 著者名/発表者名
      長田秀斗, 川島弘彦, 戸田枝里子, 本間耕平, 小川護, 有田誠, 坪田一男, 小沢洋子
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] トコンドリア病疾患iPS細胞由来網膜色素上皮細胞を用いた網膜変性メカニズム解析2019

    • 著者名/発表者名
      本間耕平,成松俊雄,坪田一男,岡野栄之,小沢洋子
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会

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公開日: 2021-01-27  

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