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遺伝子発現の制御機構の一つとして、アセチル化、メチル化、リン酸化といった、ヒストン修飾による、いわゆるエピジェネティックな遺伝子発現制御が知られている。先行研究において、pan-class I/II HDAC阻害剤であるバルプロ酸による神経細胞死の抑制効果が報告されているものの、非選択的HDAC活性抑制作用によって引き起こされるサイドエフェクトにより、現在までのところ、神経保護薬として実用化には至っていない。本研究プロジェクトでは、研究分担者によって開発され、バルプロ酸に比べ、アイソザイム特異性の高いHDAC1/2選択的阻害剤である、K560による網膜神経保護作用機序を解明することを目的とした。これまで我々が実施した実験結果から以下の知見が得られた。（１）K560はマウス由来単離網膜細胞における酸化ストレス誘導性細胞死を抑制した。（２）分散化処理したK560製剤をマウス眼内に投与することにより、K560投与量依存的に網膜におけるヒストン・アセチレーションの程度が亢進された。（３）K560製剤の眼内投与により、NMDA誘導性網膜神経節細胞死が抑制された。これらの知見は、酸化ストレス起因性網膜神経節細胞死におけるHDAC1/2の関与を示唆するとともに、HDAC1/2選択的阻害が、酸化ストレス起因性眼科疾患の発症抑制、及び病態緩和に効果的である可能性が示された。それ故、今後、HDAC1/2を分子標的とした緑内障治療薬の開発を進めていく予定である。得られた実験データに基づき、現在、論文の執筆を進めている。
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