| 研究課題/領域番号 |
18K09454
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
野村 英一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (00347303)
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| 研究分担者 |
目黒 明 横浜市立大学, 医学研究科, 特任准教授 (60508802)
水木 信久 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90336579)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | ベーチェット病 / HLA / 抗原ペプチド |
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| 研究実績の概要 |
ベーチェット病は全身の諸臓器に急性の炎症を繰り返す原因不明の難治性疾患である。ベーチェット病は人種を越えてHLA（human leukocyte antigen）-B遺伝子のHLA-B*51アリルと顕著に相関することが知られている。また、近年の遺伝子解析により、HLA-A遺伝子のHLA-A*26アリルもまたベーチェット病の発症に強固に関与することが報告されている。HLAは、病原体由来のペプチドと結合し、生体防御の最前線で、抗原特異的免疫応答を制御する一方、自己ペプチドと結合して難治性の免疫関連疾患を誘導する。したがって、疾患発症の病因となるペプチドを同定することは、疾患の発症機序の解明に繋がるとともに、病因HLAおよび病因ペプチドを標的とした新規治療薬の開発を可能にする。本研究では、ベーチェット病の病因HLAと結合する病因ペプチドの特定を行うとともに、病因HLAと病因ペプチドの結合を阻害する低分子化合物の特定を試みる。
令和元年度は、平成30年度に引き続き、①データベースおよび②質量分析計を用いた解析を行うとともに、③ベーチェット病特異的な自己抗体の網羅的なプロファイリングデータのバイオインフォマティクス解析も実行し、自己抗体が特異的に認識する抗原タンパク質を網羅的にスクリーニングした。その後、「①」、「②」および「③」で得られる結果を結合して総合的な評価を実行し、ベーチェット病の病因HLAであるHLA-B*51またはHLA-A*26に特異的に結合する病因ペプチドの候補をピックアップした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までに、データベース、質量分析計を用いた解析および自己抗体の網羅的なプロファイリング解析により、ベーチェット病の病因HLAアリル（HLA-B*51、HLA-A*26）に特異的に結合する病因ペプチドの候補を網羅的に特定している。したがって、本研究は当初の研究計画のとおり、「おおむね順調に進展している。」といえる。今後引き続き研究を進めることで、当初の目標を達成できると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、標的分子（HLA-B*51、HLA-A*26）の立体構造および病因ペプチドの配列に基づき、市販されている約500万種の化合物を含む大規模化合物ライブラリーから、標的分子の機能を制御できる医薬分子の候補をコンピュータを活用して網羅的にスクリーニングする（in silico drug discovery法）。スクリーニングした低分子化合物の阻害効果を評価するため、ヒトのHLA-B*51またはHLA-A*26を発現するトランスジェニックマウスに低分子化合物を投与して、病因ペプチドの刺激下で、ベーチェット病様の炎症反応が制御されるかを検討する。
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