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ベーチェット病は全身の諸臓器に急性の炎症を繰り返す原因不明の難治性疾患である。ベーチェット病は人種を越えてHLA（human leukocyte antigen）-B遺伝子のHLA-B*51アリルと顕著に相関することが知られている。また、近年の遺伝子解析により、HLA-A遺伝子のHLA-A*26アリルもまたベーチェット病の発症に関与することが報告されている。HLAは、病原体由来のペプチドと結合し、生体防御の最前線で、抗原特異的免疫応答を制御する一方、自己ペプチドと結合して難治性の免疫関連疾患を誘導する。したがって、疾患発症の病因となるペプチドを同定することは、疾患の発症機序の解明に繋がるとともに、病因HLAおよび病因ペプチドを標的とした新規治療薬の開発を可能にする。
本研究では、ベーチェット病の病因HLAと結合する病因ペプチドの特定を行うとともに、病因HLAと病因ペプチドの結合を阻害する低分子化合物の特定を試みる。
令和2年度は、網羅的にスクリーニングした病因ペプチドの配列および標的分子（HLA-B*51、HLA-A*26）の立体構造に基づき、市販されている約500万種の化合物を含む大規模化合物ライブラリーから、標的分子の機能を制御できる医薬分子の候補をコンピュータを活用して網羅的にスクリーニングを行った（in silico drug discovery法）。スクリーニングした低分子化合物の阻害効果を評価するため、ヒトのHLA-B*51またはHLA-A*26を発現するトランスジェニックマウスに低分子化合物を投与して、病因ペプチドの刺激下で、ベーチェット病様の炎症反応が制御されるかを検討し、病因HLAと病因ペプチドの結合を阻害する低分子化合物の候補を見出した。
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