2020 年度研究成果報告書

優性遺伝性網膜ジストロフィiPS細胞を用いた遺伝子編集治療モデルの検討

研究課題

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研究課題/領域番号	18K09458
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分56060:眼科学関連
研究機関	順天堂大学
研究代表者	村上晶順天堂大学, 医学部, 教授 (90157743)
研究分担者	新井英介順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (60568210)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	網膜色素変性 / 黄斑ジストロフィ / 錐体ジストロフィ / 優性遺伝 / 遺伝子編集 / 遺伝子治療
研究成果の概要	常染色体優性遺伝性（AD)網膜変性疾患（IRD)治療開発を目的として、GUCY2D遺伝子によるAD錐体杆体ジストロフィ患者由来iPS細胞の遺伝子編集を行い、優性阻害を起すアレルの遺伝子発現を特異的に抑制しうるモデルを作製した。病因変異を編集することなく、別の多型配列を利用しアレル特異的にフレームシフト欠損を導入することができた。この方法を応用しうる遺伝子異常をもつ症例を探索するために、130遺伝子についてIRD180症例のターゲットシークエンシング解析を行った。GUCY2D、RHO、CRX,PRPH2,RP1, SNRNP200, RP1L1,PRPF8遺伝子に優性阻害を起こす変異を検出した。
自由記述の分野	眼科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	錐体ジストロフィに代表される遺伝性網膜変性の原因は遺伝子異常であり、ほとんど確立された治療法はない。病因となっている遺伝子機能の不足を補い代替する遺伝子治療が一部の疾患で有望な成果が得られている。しかし、常染色体優性遺伝を示すものの一部は遺伝子異常により網膜細胞に有害な転写産物ができているためこの方法は無効である。このような病態に対して患者血液細胞由来のiPS細胞を用いて正常な遺伝子の機能を損なうことなく、有害な働きをする遺伝子のみをを働かなくするように遺伝子編集をおこなう方法を考案しモデルを作成した。また、多数の患者さんのゲノム解析を行い、この技術が応用しうる疾患遺伝子の候補を同定した。