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2019 年度 実施状況報告書

糖尿病性足壊疽における好中球NETsへのC型レクチン受容体の関与・治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18K09473
研究機関東北大学

研究代表者

矢野 亜希子  東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70612224)

研究分担者 菅野 恵美  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (10431595)
丹野 寛大  東北大学, 医学系研究科, 助教 (10755664)
高木 尚之  東北大学, 医学系研究科, 助教 (30569471)
館 正弘  東北大学, 医学系研究科, 教授 (50312004)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード糖尿病性足壊疽 / 好中球 / ネトーシス (NETosis) / 感染
研究実績の概要

本課題において申請者らは、糖尿病性(DM)足壊疽の病態増悪への好中球機能不全の関与として、ネトーシス(NETosis)の影響について解明することを目的としている。DM足壊疽の詳細な難治化メカニズムは明らかにされていないが、好中球の機能不全がその要因の一つとされている。今回我々は、好中球・マクロファージに発現するC型レクチン受容体(CLRs)であるDectin-1とDectin-2に注目し、これらのCLRsとNETosisの関連について、Dectin-1遺伝子欠損(KO)マウス、Dectin-2KOマウス、野生型マウスを用いて解析を行った。
本年度、以下が明らかになった。①Dectin-1KOマウス、Dectin-2KOマウスに創傷を作成し、フローサイトメトリーを用いた解析より、Dectin-1は、皮膚損傷後6時間と早期の創部への好中球集積に関与し、一方のDectin-2は5日目以降、晩期の好中球集積に関与する結果を得た。②Dectin-2をその外因性リガンドであるαマンナンで活性化すると好中球のNETosisマーカーであるCit H3が強く誘導されることが免疫染色とウエスタンブロッディングにより明らかになった。一方、Dectin-1をその外因性リガンドであるβグルカンで活性化しても、NETosisマーカーであるCit H3は誘導されなかった。

以上のことから、皮膚損傷後のNETosis誘導にはDectin-2が深く関与し、Dectin-1の寄与は乏しい可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本課題において申請者らは、糖尿病性(DM)足壊疽の病態増悪への好中球機能不全の関与として、ネトーシス(NETosis)の影響について解明することを目的としている。
本年度までの解析により、皮膚損傷後の創部における好中球のNETosis誘導に働く受容体として、Dectin-2の関与を明らかにした。
従って、我々が目指していた責任受容体を同定できたことから、おおむね順調に進行していると考える。

今後の研究の推進方策

これまで我々は、健康な野生型マウス、Dectin-1遺伝子欠損(KO)マウス、Dectin-2KOマウスを用いた解析を行い、Dectin-2とNETosisの関連性を明らかにしてきた。
今後は、STZにより糖尿病を誘導した野生型マウス、Dectin-2KOマウスモデルを用いて、糖尿病状態下でもDectin-2が好中球のNETosis誘導に関与するか否かについて解明していきたい。
さらに、臨床応用を目指し、shRNAなどでDectin-2とそのリガンドの結合阻害により好中球のNETosisがキャンセルされるか否かの解析も進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

次年度使用額は、今年度の研究を効率的に進めたことに伴い発生した未使用額であり、令和2年度請求額と合わせ、令和2年度の研究遂行に使用する予定である。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2019

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] 皮膚創傷治癒におけるDectin-1,2の役割の相違-NETosisへの影響に注目して-2019

    • 著者名/発表者名
      菅野恵美,山口賢次,丹野寛大,佐々木綾子,石井恵子,館正弘,川上和義
    • 学会等名
      第3回東北医真菌研究会
  • [学会発表] 皮膚創傷治癒におけるDectin-1,2の役割とNETs形成との関連2019

    • 著者名/発表者名
      山口賢次,川上和義,菅野恵美,佐々木綾子,庄司未樹,三浦孝行,丹野寛大,高木尚之,今井啓道,館正弘
    • 学会等名
      第49回日本創傷治癒学会

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公開日: 2021-01-27  

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