糖尿病性足壊疽における好中球NETsへのC型レクチン受容体の関与・治療への応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K09473
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 矢野 亜希子 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70612224)
• 研究分担者: 菅野 恵美 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (10431595) ; 丹野 寛大 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10755664) ; 高木 尚之 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30569471) ; 館 正弘 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50312004)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 糖尿病性足壊疽 / 好中球 / ネトーシス (NETosis) / 感染

研究実績の概要

本課題において申請者らは、糖尿病性（DM）足壊疽の病態増悪への好中球機能不全の関与として、ネトーシス（NETosis）の影響について解明することを目的としている。DM足壊疽の詳細な難治化メカニズムは明らかにされていないが、好中球の機能不全がその要因の一つとされている。今回我々は、好中球・マクロファージに発現するC型レクチン受容体（CLRs）であるDectin-1とDectin-2に注目し、これらのCLRsとNETosisの関連について、Dectin-1遺伝子欠損（KO）マウス、Dectin-2KOマウス、野生型マウスを用いて解析を行った。
本年度、以下が明らかになった。①Dectin-1KOマウス、Dectin-2KOマウスに創傷を作成し、フローサイトメトリーを用いて好中球集積を解析した結果、Dectin-1のリガンドであるdZymosan投与により、皮膚損傷後早期（6時間）の好中球集積が促進し、この現象はDectin-1KOマウスでは消失したことから、Dectin-1依存的な現象であると考えられる。②一方、Dectin-2のリガンドであるα-mannan投与により、皮膚損傷後晩期（day 3）の好中球集積数が高まり、この現象はDectin-2KOマウスでは消失したことから、Dectin-2依存的な現象であると考えられる。③Dectin-1のリガンド投与により、CXCL1（KC）、CXCL2（MIP-2）の産生が高まり、一方のDectin-1のリガンド投与により、KCとMIP-2に加えてTNF-α、IL-17Aの産生が高まっており、TNF-α、IL-17Aはα-mannan投与下の好中球集積に関与している可能性が考えられた。
以上の結果より、TNF-α、IL-17Aの抑制がNETosisの抑制に繋がる可能性が導かれた。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct Roles for Dectin-1 and Dectin-2 in Skin Wound Healing and Neutrophilic Inflammatory Responses (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenji Yamaguchi, Emi Kanno, Hiromasa Tanno, Ayako Sasaki, Yuki Kitai, Takayuki Miura, Naoyuki Takagi, Miki Shoji, Jun Kasamatsu, Ko Sato, Yuka Sato, Momoko Niiyama, Yuka Goto, Keiko Ishii, Yoshimichi Imai, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwakura, Masahiro Tachi, Kazuyoshi Kawakami
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 141 (1) ページ: 164-176
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.04.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 創傷治癒におけるDectin-1, 2発現細胞と創部上清中リガンドの検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 及川ゆかり, 菅野恵美, 山口賢次, 丹野寛大, 後藤友華, 黒坂志歩, 川上和義, 館正弘
  • 学会等名: 第50回日本創傷治癒学会
• [学会発表] Dectin-2シグナルを介した皮膚創傷治癒遅延へのNatural Killer T細胞欠損の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丹野寛大, 菅野恵美, 佐々木綾子, 佐藤光, 笠松純, 石井恵子, 館正弘, 川上和義
  • 学会等名: 第4回東北医真菌研究会