| 研究課題/領域番号 |
18K09507
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
吉田 竜介 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (60380705)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 味覚 / 甘味 / レプチン / 肥満 / ホメオスタシス / 遺伝子改変マウス / カンナビノイド / 細胞内情報伝達系 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、レプチンや内因性カンナビノイドにより甘味受容細胞で活性化される細胞内情報伝達経路を焙り出すとともに、その細胞特異性についても追及し、甘味感受性調節機構の分子・生理基盤を明らかとすることを目的とする。
本年度は、前年度に引き続き、甘味受容細胞でのレプチンのシグナル経路について検討した。甘味受容体コンポーネントT1R3を発現する細胞を同定できる遺伝子改変マウス（T1R3-GFPマウス）を用い、GFP発現味細胞のショ糖応答に対するレプチン投与の効果を調べると、約30％程度の応答抑制効果が見られ、これは、PI3キナーゼ（PI3K）阻害剤（wortmannin、LY294002）により阻害された。一方、STAT3阻害薬（Stattic）、SHP2阻害薬（SHP099）はレプチンの甘味抑制効果には影響を与えなかった。前年度、および今年の結果から、レプチンは甘味細胞においてPIK3を活性化することで甘味抑制効果を発揮すると考えられる。また、レプチンの最終ターゲットとなるKATPチャネルの味覚への関与をin vivoで調べるため、KATPチャネル開口剤であるDiazoxide投与のマウス短時間リック応答への影響について解析した。マウスに100mMショ糖に対し嫌悪条件づけを施し、各種味溶液へのリック応答を調べると、Diazoxide投与およびレプチン投与により各種甘味物質に対するリック応答が増加した。これは甘味に対する感受性がレプチン投与およびDiazoxide投与により減少することを示す。レプチン投与とDiazoxide投与の間で甘味抑制効果は変わらなかったことから、レプチンはin vivoにおいても甘味味細胞のKATPチャネルを開口することにより甘味抑制効果を発揮することが示唆される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度の移動に伴い、使用する遺伝子改変動物の搬入などで問題が生じていたが、現在は順調に繁殖を行い、実験で使用する動物を確保できる状況に至った。そのため、レプチンシグナリングに関する研究については凡そ目途が付いた。ただし、新年度において、岡山大学歯学部の改修工事を行うことが確定し、それに伴い実験を行うことができない期間が存在することが確定している。また新年度当初はコロナウイルスの影響があり、順調に実験を進められない可能性がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
レプチンシグナリングの研究に凡その目途が立ったため、カンナビノイドシグナリングの研究、および細胞特異性のを行う。甘味受容細胞の応答に対するレプチンとカンナビノイドの効果を調べるとともに、Ob-RbとCB1の共発現について免疫染色やin situ hybridizationを用い検索する。カンナビノイドシグナリングについては、NF449（Gs阻害）、NF023（Gi/o阻害）、YM-254890（Gq/11阻害）などの薬剤の効果について検討する。
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