| 研究課題/領域番号 |
18K09521
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
溝上 顕子 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70722487)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | サルコペニア肥満 / オステオカルシン / インスリン抵抗性 / 骨格筋 / 酸化ストレス |
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| 研究実績の概要 |
サルコペニア（加齢性筋肉減弱現象）と肥満を合併した「サルコペニア肥満」は高齢者に特徴的な肥満の形態である。この病態は、代謝異常と運動機能低下の悪循環に陥ることによってサルコペニアや肥満の単独よりも深刻な身体機能低下をもたらすものと考えられ、その予防および治療方法の確立は急務である。我々は、骨基質タンパク質であるオステオカルシン(GluOC)による全身の糖・エネルギー代謝の改善に関して研究を行って成果を発表してきた。また最近、GluOCは筋肉量維持にも寄与することが報告された。つまり、GluOCはサルコペニアと肥満の両方にアプローチできる可能性がある。本研究は、GluOCがこれらを改善するメカニズムを解明し、サルコペニア肥満の治療標的としてのGluOCの可能性を探ることを目的とする。
肥満による慢性的な酸化ストレスモデル細胞として、筋細胞に分化させたL6細胞を高グルコース培地あるいは低濃度過酸化水素存在下で培養した。酸化ストレスの有無に関わらず、GluOC存在下ではL6細胞のインスリン刺激に対する応答が減弱していた。その一方で、インスリン刺激による糖取り込みはGluOCによって増加していたことから、骨格筋細胞におけるGluOCシグナルがインスリンシグナルとは独立した経路で糖取り込みを促進している可能性が示唆される。
Jackson LaboratoriesよりMCK-Creマウスを購入し、GPRC6A floxマウスとの交配を開始した。ようやく骨格筋特異的GPRC6A欠損マウスの第一世代が完成したところである。出生仔数や出生時の体重に違いはない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Jackson LaboratoriesからのMCK-Creマウスの輸送および搬入が予定以上に遅れたため、骨格筋特異的GPRC6A欠損マウスの作成がやや遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1)L6細胞を用いて、GluOC の受容体と想定される GPRC6A とその関連する分子群の siRNA によるサイレンシングも絡めて、GluOC によるインスリンシグナル減弱作用および糖取り込み促進作用の分子機構を解明する。
(2)骨格筋特異的GPRC6A欠損マウスの下腿腓腹筋とヒラメ筋を摘出し、筋重量、断面積、脂肪蓄積量等を対照群と比較する。
(3) 野生型および骨格筋特異的GPRC6A欠損マウスを高脂肪高ショ糖食で飼育して肥満・糖尿病を誘発する。これらのマウスにGluOCを継続的に投与し、骨格筋のおけるGluOCシグナルの全身糖・脂質代謝における意義を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
Jackson LaboratoriesからのMCK-Creマウスの搬入が遅れたため、骨格筋特異的GPRC6A欠損マウスの作成が遅れており、解析が進んでいない。次年度、マウスの解析にしようする予定である。
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