| 研究実績の概要 |
糖鎖β-glucanが、破骨細胞前駆細胞に特異的に発現しているパターン認識受容体dectin-1に作用して、破骨細胞分化を抑制することを見出した。その抑制メカニズムとして、1）nuclear fator kappa-B（NF-κB）経路の抑制、2）破骨細胞分化抑制因子interferon regulatory factor 8 （Irf-8）の発現回復、さらに3）非受容体型チロシンキナーゼであるspleen tyrosine kinase (syk)のタンパク分解、以上3つの経路による破骨細胞分化のマスター因子nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 (NFATc1)の発現抑制が関与していることを証明した。
興味深いことに、このsykタンパクの負の制御は、遺伝子レベルの発現抑制を介さず、細胞質タンパクの代謝に中心的な役割を果たすオートファジーによるタンパク分解機構が関与することが示唆された。dectin-1を過剰発現させた破骨細胞前駆細胞に対するβ-glucan刺激によって、dectin-1およびsykタンパクのオートファジーを介した分解が誘導されるが、この誘導には、種々のエンドサイトーシス機構の関与とともに、小胞体ストレスセンサーの1つinositol requiring 1 (IRE1) の発現亢進も要求されることが示された。
バルクなタンパク分解系であるオートファジーのなかで、特定のタンパクが選択的に分解される「選択的オートファジー」が見出され、注目されている。今後、β-glucanとの相互作用によりdectin-1 直下にリクルートされた syk タンパクの選択的オートファジーを介したプロセッシング機構に着目し、糖鎖による自然免疫系や骨代謝の制御機構を明らかにすることを目的とした研究を展開していく。
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