薬剤耐性インフルエンザウイルスの検出系の確立に関する研究

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K10036
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 高下 恵美 国立感染症研究所, インフルエンザウイルス研究センター, 主任研究官 (30361249)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 抗インフルエンザ薬 / 薬剤耐性ウイルス

研究実績の概要

キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤バロキサビル マルボキシルは、日本国内で開発された新規抗インフルエンザ薬で、世界に先駆けて日本で承認された。一方、バロキサビル マルボキシルの臨床試験において、薬剤感受性が低下した変異ウイルスが検出されたため、耐性ウイルスの発生状況を迅速に把握し、自治体および医療機関に速やかに情報提供することは公衆衛生上極めて重要である。そこで、バロキサビル マルボキシルに対する耐性ウイルスの検出系を構築し、耐性ウイルスの監視体制を確立するのが本研究の目的である。
本年度は、昨年度に開発した３系統（Plaque reduction assay、CPE reduction assayならびにFocus reduction assay）のバロキサビル マルボキシル感受性測定系のうち、Focus reduction assayを採用して、国内流行株のスクリーニングを行い、バロキサビル マルボキシル耐性変異ウイルスのヒトからヒトへの感染伝播を世界で初めて明らかにした。さらに、既知のバロキサビル マルボキシル耐性変異を迅速かつ簡便に検出するRNase H2-dependent PCR (rhPCR)法を新たに開発し、全国の地方衛生研究所に技術供与することで、日本国内におけるバロキサビル マルボキシル耐性変異ウイルスの監視体制を強化した。
また、世界保健機関(WHO)の専門家グループと協力し、世界規模でのバロキサビル マルボキシル耐性ウイルスの監視を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画通りに進捗している。

今後の研究の推進方策

バロキサビル マルボキシルは、日本に続き、世界15カ国で承認されており、耐性ウイルスの監視体制について、世界規模で考える必要がある。そこで、世界保健機関(WHO)の専門家グループと協力し、国内外の耐性ウイルス検出状況について情報共有し、引き続き監視体制の強化を行う。

次年度使用額が生じた理由

年度末納品等にかかる支払いが令和2年4月1日以降となったため。
当該支出分については次年度の実支出額に計上予定であるが、令和元年度分についてはほぼ使用済みである。

研究成果

• [雑誌論文] Global update on the susceptibilities of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors and the cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir, 2017?2018 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashita Emi、Daniels Rod S.、Fujisaki Seiichiro、Gregory Vicki、Gubareva Larisa V.、Huang Weiijuan、Hurt Aeron C.、Lackenby Angie、Nguyen Ha T.、Pereyaslov Dmitriy、Roe Merryn、Samaan Magdi、Subbarao Kanta、Tse Herman、Wang Dayan、Yen Hui-Ling、Zhang Wenqing、Meijer Adam
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 175 ページ: 104718～104718
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104718
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of Variants With Reduced Baloxavir Marboxil Susceptibility After Treatment of Children With Influenza A During the 2018?2019 Influenza Season (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Masatoki、Takashita Emi、Katayose Masahiko、Nemoto Kenji、Sakai Nobuko、Hashimoto Koichi、Hosoya Mitsuaki
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: － ページ: pii: jiaa061
  • DOI: 10.1093/infdis/jiaa061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid detection of an I38T amino acid substitution in influenza polymerase acidic subunit associated with reduced susceptibility to baloxavir marboxil (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi Mina、Takashita Emi、Fujisaki Seiichiro、Shirakura Masayuki、Ogawa Rie、Morita Hiroko、Miura Hideka、Saito Shinji、Watanabe Shinji、Odagiri Takato、Kageyama Tsutomu
  • 雑誌名: Influenza and Other Respiratory Viruses 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1111/irv.12728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influenza Polymerase Inhibitors: Mechanisms of Action and Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashita Emi
  • 雑誌名: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 巻: － ページ: a038687～a038687
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a038687
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Human-to-Human Transmission of Influenza A(H3N2) Virus with Reduced Susceptibility to Baloxavir, Japan, February 2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashita Emi、Ichikawa Masataka、Morita Hiroko、Ogawa Rie、Fujisaki Seiichiro、Shirakura Masayuki、Miura Hideka、Nakamura Kazuya、Kishida Noriko、Kuwahara Tomoko、Sugawara Hiromi、Sato Aya、Akimoto Miki、Mitamura Keiko、Abe Takashi、Yamazaki Masahiko、Watanabe Shinji、Hasegawa Hideki、Odagiri Takato
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 25 ページ: 2108～2111
  • DOI: 10.3201/eid2511.190757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2018-19シーズンにおける バロキサビル耐性変異ウイルスの検出状況 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高下恵美、森田博子、永田志保、藤崎誠一郎、白倉雅之、中村一哉、岸田典子、 桑原朋子、渡邉真治、長谷川秀樹
  • 学会等名: 9tn Negative Strand Virus-Japan
• [学会発表] 抗インフルエンザ薬 耐性株サーベイランス (2019)
  • 著者名/発表者名: 高下恵美
  • 学会等名: 第93回日本感染症学会
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザウイルスの グローバルサーベイランス (2019)
  • 著者名/発表者名: 高下恵美
  • 学会等名: 第60回日本臨床ウイルス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規抗インフルエンザ薬 バロキサビルに対する耐性株サーベイランス (2019)
  • 著者名/発表者名: 高下恵美
  • 学会等名: 第33回インフルエンザ研究者交流の会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Human-to-human transmission of influenza A(H3N2) viruses exhibiting reduced susceptibility to baloxavir due to a PA I38T substitution in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Takashita, Rie Ogawa, Hiroko Morita, Seiichiro Fujisaki, Masayuki Shirakura, Hideka Miura, Kazuya Nakamura, Noriko Kishida, Tomoko Kuwahara, Hiromi Sugawara, Aya Sato, Miki Akimoto, Keiko Mitamura, Takashi Abe, Masataka Ichikawa, Masahiko Yamazaki, Shinji Watanabe, Takato Odagiri
  • 学会等名: Options X for the Control of Influenza
  • 国際学会
• [学会発表] インフルエンザウイルスの 薬剤耐性株サーベイランス (2019)
  • 著者名/発表者名: 高下恵美
  • 学会等名: 第33回日本臨床内科医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 2018/2019シーズンにおける新規抗インフルエンザ薬バロキサビル耐性変異ウイルスの検出状況 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高下恵美 藤崎誠一郎 白倉雅之 中村一哉 岸田典子 桑原朋子 三田村敬子 安倍隆 市川正孝 山崎雅彦 渡邉真治 小田切孝人 長谷川秀樹
  • 学会等名: 第51回日本小児感染症学会
• [学会発表] Human-to-human transmission of influenza A(H3N2) viruses exhibiting reduced susceptibility to baloxavir due to a PA I38T substitution in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Takashita, Hiroko Morita, Rie Ogawa, Seiichiro Fujisaki, Masayuki Shirakura, Hideka Miura, Kazuya Nakamura, Noriko Kishida, Tomoko Kuwahara, Hiromi Sugawara, Aya Sato, Miki Akimoto, Keiko Mitamura, Takashi Abe, Masataka Ichikawa, Masahiko Yamazaki, Shinji Watanabe, Takato Odagiri, Hideki Hasegawa
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会
  • 国際学会
• [図書] インフルエンザ診療ガイド2019-20【電子版付】 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅谷 憲夫
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 978-4-7849-5480-3
• [備考] 抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス
  • URL: https://www.niid.go.jp/niid/ja/influ-resist.html
• [備考] Antiviral resistance surveillance in Japan
  • URL: https://www.niid.go.jp/niid/en/influ-resist-e.html