エピゲノムワイド関連分析による疾患予防のための精神ストレスマーカーの探索

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K10049
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 島ノ江 千里 佐賀大学, 医学部, 教授 (10734064)
• 研究分担者: 松本 明子 佐賀大学, 医学部, 講師 (10330979) ; 田中 恵太郎 佐賀大学, 医学部, 教授 (50217022) ; 西田 裕一郎 佐賀大学, 医学部, 講師 (50530185) ; 原 めぐみ 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90336115)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: コルチゾール / コルチゾン / 11βHSD / コホート研究 / メタボリックシンドローム / 自覚ストレス / 抑うつ / DNAメチル化

研究実績の概要

本研究では、佐賀市民約12,000人の10年間の追跡によるコホート研究に基づいて、質問紙で評価した精神ストレスなどの心理社会的因子と関連する末梢血DNAメチル化を網羅的に探索する。さらに精神ストレスと11βHSD2の活性化状況を反映する尿中マーカーとの関連を検討し、その関連に上記で同定した末梢血DNAメチル化が介在しているかどうかを明らかにする事を目的としている。

2020年度は、ベースライン調査参加者（約12,000人）からのランダムサンプル512例のDNAメチル化解析データ（Infinium Methylation EPIC BeadChipを用いた約84万ヶ所のCpG sites）および過去に行った脳梗塞症例対照研究391例のDNAメチル化解析データ（Infinium HumanMethylation450 BeadChipを用いた約47万ヶ所のCpG sites）を用いて、epigenome-wide association study (EWAS)を行った。それぞれのデータ単独では、統計学的に有意な精神ストレスと関連するDNAメチル化を検出できなかった。一方、精神ストレスとグルココルチコイド活性を反映する尿中のコルチゾール/コルチゾン比との関連について解析したところ、精神ストレスが高いとGC比が高く（Ptrend ＝0.003)、11βHSD2の調節不全に関与している可能性が示唆された。興味深いことに、抑うつとの有意な関連は示されなかった。本成果については国際誌に発表した。

この他、上記コホート研究の10年後追跡調査（対象者への郵送と電話による追跡調査、対象者の生存状況把握、死亡票閲覧による死因同定、医療機関への照会・カルテ調査による疾病罹患同定）を継続して実施した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナ禍により、研究ミーティング、学会などによる情報不足、臨床実務の増加などが研究時間の確保に影響したことから、エピゲノム解析後の詳細な検討が不十分である。

今後の研究の推進方策

本研究については、2021年度まで研究期間を延長し、以下の検討を継続して実施する。
本年度のエピゲノム解析において、精神ストレスと関連する有意なメチル化部位は示されなかったことから、両方のデータで共通して測定されている約44万ヶ所のCpG sitesについてメタ解析を行う。また、精神ストレスが11βHSD2の調節不全と関連する尿中マーカーと有意な関連を示したことから、11βHSDの調節に寄与する部位のDNAメチル化にも焦点を当てた検討を実施する。

なお、グルココルチコイド代謝は、身体的疾患（心血管疾患、糖尿病など）の発症にも寄与する可能性が考えられていることから、11βHSD2の調節不全に関連するDNAメチル化がこれらの身体的疾患の発症に関連するかについても検討していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

昨年度実施予定であったEWAS解析を本年度に実施し、調査のデータ管理等を次年度に実施する計画へと変更した。したがって、EWAS解析後に行う可能性がある追加解析に係る人件費、消耗品等の費用を次年度に持ち越したことが主な理由である。
また、新型コロナウィルスの影響で、国内の研究ミーティングの中止、および国際学会が延期されたため、出張費、学会参加費を次年度に繰り越した。

研究成果

• [雑誌論文] Perceived stress, depressive symptoms, and cortisol-to-cortisone ratio in spot urine in 6878 older adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimanoe, C., Matsumoto A., Hara, M., Akao C., Nishida, Y., Horita, M.,Nanri H., Higaki, Y., Tanaka, K
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 125 ページ: 105125
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2020.105125.
• [雑誌論文] Sedentary time is associated with cardiometabolic diseases in a large Japanese population: A cross-sectional study (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyama, T., Kuriyama, N., Ozaki, E., Tomida, S., Uehara, R., Nishida, Y., Shimanoe, C., et al.,
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 27 ページ: 1097-1107
  • DOI: 10.5551/jat.54320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, A., Nakatochi, M., Kawamura, Y., Yamamoto, K., Nakaoka, H., Shimizu, S., Higashino, T., Koyama, T., Hishida, A., Kuriki, K., Watanabe, M., Shimizu, T., Ooyama, K., Ooyama, H., Nagase, M., Hidaka, Y., Matsui, D., Tamura, T., Nishiyama, T., Shimanoe, C et al., and J-MICC Study Group
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 657-665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between alcohol intake pattern and metabolic syndrome components and simulated change by alcohol intake reduction: A cross-sectional study from the Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimoshikiryo, I., Ibusuki, R., Shimatani, K., Nishimoto, D., Takezaki, T., Nishida, Y., Shimanoe, C., Hishida, A., Tamura, T., Okada, R., Kubo, Y., Ozaki, E., Matsui, D., Suzuki, S., Nakagawa-Senda, H., Kuriki, K., Kita, Y., Takashima, N., et al and J-MICC Study Group
  • 雑誌名: Alcohol 巻: 89 ページ: 129-138
  • DOI: 10.1016/j.alcohol.2020.09.002.
• [学会発表] 病型特異的な痛風関連遺伝子と適応進化の評価：臨床診断された痛風症例のゲノムワイド関連解析から (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜、中杤昌弘、河村優輔、山本健、中岡博史、清水聖子、小山晃英、栗木清典、大山博司、島ノ江千里、釜野桜子、前原一輝、桐原真奈、嶽崎俊郎、松尾恵太郎、鈴木貞夫、若井建志、岡田随象、四ノ宮成祥、松尾洋孝
  • 学会等名: 第31回日本疫学会学術総会
• [学会発表] 日本人のストレス対処行動と腎機能との関連：J-MICC横断研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀 佳代子、原 めぐみ、島ノ江 千里、西田 裕一郎、古川 拓馬、岩坂知治、田中 恵太郎、 J-MICC Study Group
  • 学会等名: 第31回日本疫学会学術総会
• [学会発表] うつ病バイオマーカーであるリン酸エタノールアミン(PEA)の酵素免疫測定法1 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉田哲也、祖川倫太郎、野中竜稀、巴山 忠、冨田陵子、片岡裕登、門司 晃、溝口義人、島ノ江千里、進 正志
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] ストレスマーカーとしての尿中コルチゾール/コルチゾン比の意義―スポット尿によるグルココルチコイド類測定の応用可能性― (2020)
  • 著者名/発表者名: 島ノ江千里
  • 学会等名: 第27回日本行動医学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/chara
• [備考] 佐賀大学 教員活動データベース
  • URL: http://research.dl.saga-u.ac.jp/profile/ja.e115215e234f648d59c123490551be02.html