研究課題
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では、肝臓が担う脂質や糖などの栄養代謝の異常を介して、動脈硬化を悪化させ、心臓や血管にまで重篤な悪影響を及ぼす。本研究では、肝臓疾患であるNASHと心臓・血管疾患をつなぐ「臓器連関」を解明し、効果的な先制的治療法を見出すため、肝臓や血管などに発現している肝臓X受容体(LXR)に着目した。このLXR活性は一度形成されたアテローム性脂肪沈着巣からコレステロールを引き抜き、動脈硬化を退縮させる革新的な効果が期待されているが、脂質合成系遺伝子(SREBP1c)も誘導して、肝臓の脂質沈着をさらに悪化させる欠点がある。本研究では、この欠点を克服するため、目的1：胆汁酸によるSREBP1c活性の抑制効果と目的2：SREBP1cを活性させないLXR活性の新規リガンド候補であるウアバゲニンの効用について、申請者らが所有する特殊なNASH-心筋梗塞発症モデル(SHRSP5/Dmcrラット)を使用して検討する。2018年度は、本研究で使用しているSHRSP5ラットの胆汁酸基礎代謝について調べ、血中および肝臓中の胆汁酸上昇にともなって、肝線維化、動脈の脂質沈着、心筋梗塞が悪化することを証明し、Int J Exp pathに掲載された。2019年度は、予定通り、東北大学よりウアバゲニンの提供を受け、NASHにおける肝臓線維化、動脈における脂質沈着が改善された。
2: おおむね順調に進展している
当初の研究仮説と概ね同様の実験結果が得られ、研究計画を変更する必要はないため。
当初の予定を早め、LXRの新規リガンドの候補であるウアバゲニンを投与し、そのリガンド活性がSREBP1cを活性化させず、動脈硬化や心筋梗塞を改善し、かつ肝臓の脂肪蓄積を悪化させないことを確認できたが、すでに形成されたアテローム動脈硬化巣を退縮させるか否かは、詳細な検討が必要である。今年度は実際に重篤な動脈硬化を起こした状態でのウアバゲニン投与を試みる。
消耗品等の購入について、当初予定していたよりも安価に抑えることができたため、残額が生じたが、次年度、追加実験のための動物モデルの購入が必要なため当該費用にあてる。
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Experimental and Molecular Pathology
巻: in press ページ: in press
International Journal of Experimental Pathology
巻: 99(6) ページ: 282-294
Journal of Nutrition and Food Sciences
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