ミトコンドリアストレス応答を介して寿命を延伸する化合物の同定と作用機序解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K10998
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 中台 枝里子 (鹿毛枝里子) 大阪市立大学, 大学院生活科学研究科, 准教授 (40453790)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ミトコンドリアストレス / 寿命 / 線虫

研究実績の概要

近年、ミトコンドリアストレス応答活性化と長寿が密接に関わることが線虫やマウスを用いた研究から明らかとなってきた。これまでにミトコンドリアストレス応答を誘導するさまざまな遺伝子変異によって線虫の寿命が延長すること、長寿系統のマウスにおいて、ミトコンドリアストレス応答に関与する遺伝子に一塩基多型(SNPs)が同定されたこと、哺乳類の培養細胞においてミトコンドリアストレス応答のメカニズムが保存されていることなどから、ミトコンドリアストレス応答の活性化が長寿を引き起こす仕組みが線虫から哺乳類に至るまで保存されていると考えられる。本研究の目的は、ミトコンドリアストレス応答を介して寿命延伸効果を発揮する医薬品化合物を同定することである。これまでに、当初の予定どおりの特許切れ医薬品化合物ライブラリや植物由来化合物ライブラリのスクリーニングを終えた。ミトコンドリアストレス応答を活性化する化合物として、特許切れ医薬品化合物ライブラリから8化合物を同定した。線虫を用いた生存分析を行い、１化合物の寿命延伸効果を確認した。さらに線虫変異体やRNAiによる解析から、当該化合物による寿命延伸は、ミトコンドリアストレス応答を介することが強く示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに、当初の予定通りのスクリーニングを終えた。ミトコンドリアストレス応答を活性化する化合物として、特許切れ医薬品化合物ライブラリから８化合物を同定した。線虫を用いた生存分析や線虫変異体やRNAiによる解析も始まっており、当初の計画通りに研究計画が進んでいるため。

今後の研究の推進方策

今後は当初の研究計画どおりに、線虫を用いた寿命延伸のメカニズム解明を進めるとともに、ヒト培養細胞を用いた検証を行う予定である。追加スクリーニングは実施しない。

次年度使用額が生じた理由

目的の化合物が複数同定されたため、想定していた追加スクリーニングの必要がなくなり、当該助成金が生じた。当初の予定よりも解析対象となる化合物が増えたため、当該助成金を次年度に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] daf-16/FOXO isoform b in AIY neurons is involved in low preference for Bifidobacterium infantis in Caenorhabditis elegans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sun S, Ohta A, Kuhara A, Nishikawa Y, Kage-Nakadai E.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: Feb 4 ページ: ePub
  • DOI: doi: 10.1016/j.neures.2019.01.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host Range-Associated Clustering Based on Multilocus Variable-Number Tandem-Repeat Analysis, Phylotypes, and Virulence Genes of Atypical Enteropathogenic Escherichia coli Strains. (2019)
  • 著者名/発表者名: Parvej MS, Nakamura H, Alam MA, Wang L, Zhang S, Emura K, Kage-Nakadai E, Wada T, Hara-Kudo Y, Nishikawa Y.
  • 雑誌名: Appl Environ Microbiol. 巻: 85 ページ: e02796-18
  • DOI: doi: 10.1128/AEM.02796-18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clostridium butyricum MIYAIRI 588 Increases the Lifespan and Multiple-Stress Resistance of Caenorhabditis elegans. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Hamazaki Y, Sun S, Nishikawa Y, Kage-Nakadai E.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 ページ: E1921
  • DOI: doi: 10.3390/nu10121921.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffusely Adherent Escherichia coli Strains Isolated from Healthy Carriers Suppress Cytokine Secretions of Epithelial Cells Stimulated by Inflammatory Substances. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto Y, Tamai S, Matsuzaki T, Takeuchi N, Noju T, Yanagida S, Kage-Nakadai E, Yamaguchi Y, Kodama T, Nakamura S, Motooka D, Iida T, Nishikawa Y.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 87 ページ: e00683-18
  • DOI: doi: 10.1128/IAI.00683-18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imbalanced Expression of Tau and Tubulin Induces Neuronal Dysfunction in C. elegans Models of Tauopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Shinzaki Y, Yoshimura S, Yoshina S, Kage-Nakadai E, Mitani S, Ihara Y.
  • 雑誌名: Front Neurosci. 巻: 12 ページ: 415
  • DOI: doi: 10.3389/fnins.2018.00415.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The small GTPase ARF-1.2 is a regulator of unicellular tube formation in Caenorhabditis elegans. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kage-Nakadai E, Sun S, Iwata S, Yoshina S, Nishikawa Y, Mitani S.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 69 ページ: 47-56
  • DOI: doi: 10.1007/s12576-018-0617-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Neural and molecular basis involved in low preference to Bifidobacterium infantis in Caenorhabditis elegans (2018)
  • 著者名/発表者名: Simo Sun, Yoshikazu Nishikawa, Eriko Kage-Nakadai
  • 学会等名: The 2018 C. elegans “Topics” Meeting, covering Aging, Metabolism, Pathogenesis, Stress, and Small RNAs
  • 国際学会