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昨年度、ビタミンE同族体の誘導体の1つであるT3Eがタンパク品質管理システムの一翼を担うプロテアソーム阻害により、過度の小胞体ストレスを惹起して、そのことが主要因となって、T3Eが強力な抗中皮腫作用を示すことを報告した。その結果を受けて、本年度はT3Eの持つ強力なプロテアソーム阻害の機序の解明を試みた。その結果、プロテアソーム活性維持に必要な転写因子Nrf1の転写活性抑制により、T3Eが既存のプロテアソーム阻害剤に比べて強力なプロテアソーム阻害活性を持ち、強力な抗中皮腫効果を発揮することが明らかになった。すなわち、転写因子Nrf1は、小胞体内腔に分子量120kDaの状態で存在しており、これがレトロトランスロケーションにより細胞質に移行する。その後、糖鎖の除去とN末側のプロセシングを受けて細胞質内に放出され、活性型（95-65kDa）、弱活性型（55-46kDa）、不活性型（36-25kDa）のアイソフォームを生じ、核内に移行し、転写活性化が起きることが知られている。T3Eは既存のプロテアソーム阻害剤と異なり、細胞質内における前駆体Nrf1から活性型Nrf1へプロセシングに対する阻害効果及び活性型Nrf1の核内移行阻害効果により、Nrf1の転写活性を抑制し、最終的に持続的なプロテアソーム活性を阻害する可能性が示された。以上、T3Eは既存のプロテアソーム阻害剤の弱点を網羅する優れた新規プロテアソーム阻害成分であり、この作用に依存して、T3Eが強力な抗中皮腫成分として作用することが推測された。
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